[发明专利]杂环化合物、包括其的组合物和它们的使用方法

说明书

1.技术领域

本发明涉及咪唑基化合物，和将它们用于多种疾病和病症的治疗、预防和应对的方法。

2.背景技术

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是对多种器官系统具有强力影响的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla，T.，Circ.Res.94：724-734(2004)。尽管一些人相信该化合物是胞内第二信使，但是其作用方式仍是争论的主题。出处同前。实际上，甚至对其代谢也缺乏了解。Hla，T.，Science309：1682-3(2005)。目前研究人员相信S1P通过鞘氨醇的磷酸化作用形成，通过脱磷酸作用或裂解被降解。据报道，其裂解成为磷酸乙醇胺和长链醛是通过S1P裂解酶催化进行的。出处同前；Pyne & Pyne，Biochem J.349：385-402(2000)。

1-磷酸鞘氨醇是集中在内质网膜内的维生素B6依赖性酶。VanVeldhoven和Mannaerts，J.Biol.Chem.266：12502-12507(1991)；VanVeldhoven和Mannaerts，Adv.Lipid Res.26：69(1993)。在PCT专利申请WO 99/16888中描述了人SP1裂解酶及其基因产物的多核苷酸和氨基酸序列。

最近，Schwab和合作者作出结论，焦糖色III组分，即2-乙酰基-4-四羟基丁基咪唑(THI)，当对小鼠施用时抑制S1P裂解酶活性。Schwab，S.等人，Science 309：1735-1739(2005)。而另外一些人假设THI通过不同的机制发挥其作用(例如，参见，Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000))，显然对大鼠和小鼠给予该化合物诱导淋巴细胞减少并引起胸腺内成熟T细胞积聚。例如参见，Schwab，出处同前；Pyne，S.G.，ACGC Chem.Res.Comm.11：108-112(2000)；Gugsyan，R.等人，Immunology 93(3)：398-404(1998)；Halweg，K.M.和Büchi，G.，J.Org.Chem.50：1134-1136(1985)；授权给Kroeplien和Rosdorfer的美国专利4,567,194。但是仍然没有在除了小鼠和大鼠的其它动物中具有免疫学作用的THI的已知报导。尽管美国专利4,567,194宣称THI和一些相关化合物可用作免疫抑制药，但是在人中对该化合物的研究没有发现免疫学作用。参见Thuvander，A.和Oskarsson，A.，Fd.Chem.Toxic.32(1)：7-13(1994)；Houben，G.F.等人，Fd.Chem.Toxic.30(9)：749-757(1992)。

3.发明内容

本发明部分地涉及式I的化合物：

及其可药用的盐和溶剂合物(例如水合物)，其中：A为任选被取代的杂环；R₁为OR_1A，OC(O)R_1A，C(O)OR_1A，氢，卤素，腈，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；R₂为OR_2A，OC(O)R_2A，氢，卤素，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；R₃为N(R_3A)₂，氢，羟基，或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基；并且R_1A、R_2A、和R_3A各自独立地为氢或任选被取代的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂烷基、杂环、烷基杂环、或杂环基烷基。