[发明专利]杂环甲酰基取代巯基吡咯烷的碳青霉烯化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及杂环甲酰基取代巯基吡咯烷的碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

第一个上市的是亚胺培南，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。

研究发现，引入1β-甲基，可增强碳青霉烯类化合物对DHP-I的稳定性。例如美罗培南，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。

       亚胺培南         美罗培南

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。

因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表氢原子或低级烷基；

R²代表氢原子或羧基保护基；

R³代表氢原子或氨基保护基；

R⁴代表以下基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的代表氢原子、卤素原子、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、或C_1-6直链或支链的烷基，n为0～5的整数。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表氢原子或羧基保护基；

R³代表氢原子或氨基保护基；

R⁴代表以下基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的代表氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、三氟甲基或C_1-3直链或支链的烷基，n为0～3的整数。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表氢原子；

R³代表氢原子；

R⁴代表以下基团：

或

R⁵、R⁶、R⁷分别独立的代表氢原子或氨基，n为1、2或3。

                   表1  本发明的部分化合物

本发明所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本发明所述的C_1-6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。