[发明专利]一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate，化学式为6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，结构式为：

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括：革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。

克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质(杂质)可达5％-6％，100℃ 30分钟可达8％-10％。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115℃，30分钟最终灭菌，有关物质(杂质)可超过10％，大大增加了不良反应的几率。

为了解决这个问题，已经有研究对此做了许多工作。申请号为CN200610134458的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其特征在于：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附10～20分钟，然后用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。但是该工艺为水针制剂，有关物质含量为2.7-3.0％，将其按照常规冻干工艺制成的冻干粉针，出现复溶性差、出现混浊等缺点。

申请号为CN01133218的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯77-97.3％，其特征在于它还含有能使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温80，但是表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大。如吐温类非离子型表面活性剂对心血管系统有明显的影响。动物实验表明：吐温-80能减慢心率，降低血压，浓度在0.1g/ml时能使冠脉血流量增加3倍，比同剂量的潘生丁(冠脉扩张药)和硝酸异山梨酯(消心痛)还强。其作用性质和罂粟碱相似，即直接作用于血管平滑肌。另外，不同浓度的吐温-80对红细胞膜稳定性有一定影响。当浓度在0.012％时，能使红细胞全部破裂溶解。还有关于吐温类有诱发过敏反应、促进癌细胞生长和扩散的报道。

申请号为CN200410057318的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)取处方量的克林霉素磷酸酯，加入5-8倍量浓度为70-90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20-50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15-0.45μm的过滤膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸酯结晶体；(5)再按第(1)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；(6)将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60-80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148.5-1426mg/支，轧盖，包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤(6)中需要在60-80℃条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60℃即可产生降解，这样必然导致有关物质(杂质)增多。

因此，有必要提供一种配方简单、副作用少、复溶性好、稳定性高的克林霉素磷酸酯冻干粉针。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其配方简单，辅料很少，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。