[发明专利]升高丙酮酸脱氢酶活性的被取代的N－苯基2－羟基－2－甲基－3,3,3－三氟丙酰胺衍生物

说明书

本申请是申请日为2002年8月21日的发明创造名称为“升高丙酮酸脱氢酶活性的被取代的N-苯基2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺衍生物”的中国专利申请(国家申请号为No.02820773.4，国际申请号为PCT/GB02/03867)的分案申请。

技术领域

本发明涉及升高化合物、它们的制备方法、含有其作为活性成分的药用组合物、治疗与PDH活性降低有关的病症的方法、涉及它们作为药物的用途以及它们在制备用于升高温血动物(如人)的PDH活性的药物中的用途。本发明尤其是涉及用于治疗温血动物(如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的化合物，更具体地说，是涉及这些化合物在制备用于治疗温血动物(如人)的糖尿病的药物中的用途。

背景技术

在组织中，三磷酸腺苷(ATP)提供合成复杂分子和肌肉收缩的能量。ATP由高能物质如葡萄糖或长链游离脂肪酸的裂解产生。在氧化组织如肌肉中，大多数的ATP由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A生成，因此，乙酰辅酶A的供给是氧化组织中ATP产生的至关重要的决定性因素。乙酰辅酶A或者通过脂肪酸的β-氧化而产生，或者经糖酵解途径由葡萄糖代谢产生。控制由葡萄糖形成乙酰辅酶A的速率的关键调节酶为PDH，其催化丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳，同时催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH。

在诸如非胰岛素依赖型糖尿病(2型)和胰岛素依赖型糖尿病(1型)的病症中，脂质的氧化随着葡萄糖利用的减少而增加，从而引起高血糖症。1型和2型两种糖尿病中葡萄糖利用的减少与PDH活性的降低有关。此外，PDH活性降低的进一步的后果可能是：丙酮酸浓度的增加导致作为肝糖原异生物质的乳酸的利用率增加。有理由期望增加PDH活性除了能减少肝葡萄糖的输出量外，还能增加葡萄糖的氧化率，由此增加总葡萄糖的利用率。另一个与糖尿病有关的致病因素为胰岛素分泌受损，已表明此种受损与胰β-细胞的PDH活性降低有关(糖尿病的啮齿动物遗传模型，Zhou等(1996)Diabetes 45：580-586)。

与脂肪酸的氧化相比，葡萄糖的氧化每摩尔氧能够产生更多的ATP。在能量需要超过能量供应的疾病如心肌缺血、间歇性跛行、大脑局部缺血和再灌注中，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70：233-241)，通过提高PDH活性使物质利用的平衡朝有利于葡萄糖代谢的方向移动，可望改善维持ATP水平及由此而来的功能的能力。

也期望能够提高PDH活性的药物有益于治疗其表现为循环乳酸过量的疾病，如某些脓毒症的病例。

已表明在快速给予动物后能增强PDH活性的药物二氯乙酸(DCA)(Vary等.，1988；Circ.Shock，24：3-18)具有降低血糖的预期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298：526-530)，并可用于治疗心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American Heart Journal，134：841-855)和乳酸血症(Stacpoole等，1983；N.Enl.J.Med.309：390-396)。

PDH为由几种亚基的多个拷贝组成的线粒体内多酶复合体，其中所述亚基包括三种酶活性体E1、E2和E3，是为完成丙酮酸向乙酰辅酶A的转化所必需的(Patel和Roche 1990；FASEB J.，4：3224-3233)。E1催化从丙酮酸中不可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰辅酶A；E3使NAD还原为NADH。两种另外的酶活性体与所述复合体有关：能够在三个丝氨酸残基上磷酸化E1的特异性激酶和逆转该磷酸化的不密切-相关的特异性磷酸酯酶。三个丝氨酸残基中的其中一个的磷酸化可使E1失活。活性(去磷酸化)状态的PDH的比例通过所述激酶和磷酸酯酶的活性之间的平衡来确定。所述激酶的活性可通过代谢物质(如NAD/NADH，辅酶A/乙酰辅酶A和腺苷二磷酸(ADP)/ATP)的相对浓度以及通过丙酮酸本身的利用度在体内被调节。