[发明专利]EDG受体结合剂在癌症中的应用

说明书

本申请为2003年5月15日提交的、发明名称为“EDG受体结合剂在 癌症中的应用”的PCT申请PCT/EP03/05125的分案申请，所述PCT申 请进入中国国家阶段的日期为2004年11月16日，申请号为03811194.2。

技术领域

本发明涉及1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体激动剂的新用途，特别是在治疗癌 症中的新用途。

背景技术

S1P受体激动剂是加速淋巴细胞归巢(LH)的物质，其可引起淋巴细胞 减少，原因是淋巴细胞从循环系统向次级淋巴组织进行再分布、优选可逆 性再分布，但不引起全身性免疫抑制。稚细胞被隔绝；来自血液的CD4和 CD8T-细胞和B-细胞被刺激迁移至淋巴结(LN)和派尔斑(PP)，并因此例如 抑制细胞向移植器官的浸润。

S1P受体激动剂通常是鞘氨醇类似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物：

其中：

Z为H；C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；苯基；被OH取代的苯基；被 1至3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基以及OH取代的苯基的取代基取代的 C_1-6烷基；或CH₂-R_4z，其中R_4z为OH、酰氧基或式(a)的残基

其中Z₁为直连键或O，优选O；R_5z和R_6z相互独立地为H，或任选被1、 2或3个卤素原子取代的C_1-4烷基；

R_1z为OH、酰氧基或式(a)的残基；且R_2z和R_3z相互独立地为H、C_1-4烷 基或酰基。

式X的基团是作为端基连接于亲水或亲脂部分的官能团，并包含一个 或多个脂族、脂环族、芳族和/或杂环残基，达到的结果是所形成的其中的 Z和R_1z至少有一个是或包含式(a)的残基的分子可在多个1-磷酸鞘氨醇受 体之一上作为激动剂进行信号转导。

S1P受体激动剂是在一种或多种1-磷酸鞘氨醇受体、例如S1P1至S1P8 上作为激动剂进行信号转导的化合物。与1-磷酸鞘氨醇受体结合的激动剂 可以例如导致细胞内的杂三聚体G-蛋白解离为Gα-GTP和Gβγ-GTP，和/ 或被激动剂占领的受体磷酸化作用增加，以及下游信号转导途径/激酶活 化。S1P受体激动剂的结合亲和力可以如以下段落I所述进行测定。

合适的S1P受体激动剂的实例有例如：

-EP627406A1中所公开的化合物，例如式I的化合物

其中R₁为直链或支链(C_12-22)碳链

-其可在碳链中含有选自以下的键或杂原子：双键、三键、O、S、NR₆和羰基，其中R₆为H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基，

和/或

-其可含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、 烷基氨基、烷硫基、酰氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、 烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或

R₁为

-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C_6-20)碳链；或

-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C_1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被 以下基团取代：

-任选被卤素取代的直链或支链(C_6-20)碳链，

-任选被卤素取代的直链或支链(C_6-20)烷氧基链，

-直链或支链(C_6-20)链烯氧基，

-苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧 基烷基，

-被C_6-20烷基取代的环烷基烷基，

-被C_6-20烷基取代的杂芳基烷基，