[发明专利]盐酸奥沙莫唑坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸奥沙莫唑坦及其中间体制备方法及所述中间体。

背景技术

欧洲专利EP446921公布了一类具有光学活性的亚烷基二氧苯衍生物及其在药物治疗方面的用途，该专利公布的这类光学活性的亚烷基二氧苯衍生物之一是奥沙莫唑坦盐酸盐(Osemozotan hydrochloride)，化学名为(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐，盐酸奥沙莫唑坦是一种新型的高效、高选择性血清素5-HT(1A)受体激动剂，由日本MediciNova开发用于治疗以广泛性焦虑症为开始的焦虑症。其具有下述结构：

已见报道的制备方法，主要按如下两种流程进行。

流程(I)

流程(II)

大多数文献(EP 0446921(1991)；JP4288072；US 5168099；US 5234948，214th ACS Natl Meet(Sept.7-11，1997，Las Vegas))报道的奥沙莫唑坦盐酸盐的合成方法均是按流程(I)，其中的中间体a不易得。已报道的中间体a的合成方法虽较多，但均存在a的制备步骤多(均在6步以上)、收率低、且需高压氢化等缺陷；且a与b反应时，易生成氨基的二取代物，不易与主产物分离，需采用硅胶柱层析纯化分离，严重影响终产品奥沙莫唑坦盐酸盐的质量与收率。而流程(II)采用c与d先缩合得到消旋的盐酸奥沙莫唑坦，最后拆分得目标产物，由于拆分收率低，无形中加大了中间体的损耗量，使得终产品盐酸奥沙莫唑坦制备成本较高，另外c和d均不易得，需从其它途径制得，其中c需从a的混旋体制得，因而c的制备成本较高，且c与d反应时，也易生成氨基的二取代物，不易与主产物分离，也需采用柱层析纯化分离，综合分析流程(II)也不利于工业化。

鉴于现有盐酸奥沙莫唑坦合成方法存在的局限性，需要提供一种盐酸奥沙莫唑坦新的合成方法，使其具有原料易得、操作简便、易于工业化等优点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研究一种制备(S)-N-(3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺盐酸盐(盐酸奥莫沙唑坦)的新方法，该方法要求原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便(无精馏、柱层析分离等繁琐操作)；各步反应条件温和(无高温、高压、超低温、高真空度等苛刻反应条件)，无无需特殊设备，各中间体易于分离纯化；可以得到光学纯度好的终产品，而且适于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。

式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。

式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的第一种制备方法，其包括如下步骤：

a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸((R)-(III))；

b)(R)-(III)与二氯亚砜经氯化反应，得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)；

c)式(IV)化合物与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)，在碱性条件下、非质子溶剂中缩合，得到式(II)化合物。

上述步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的氯化反应温度为室温至回流温度，反应时间至少0.5小时；步骤c)的反应所用的碱选自经烷烃、烯烃或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺，所述的烷烃选自C₂-C₆直链或支链烷烃，所述的烯烃选自C₂-C₆直链或支链烯烃，所述的烷醇选自C₂-C₆直链或支链烷醇。