[发明专利]盐酸奥沙莫唑坦的制备方法

权利要求书

1.式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。

2.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制备方法，其包括如下步骤：

a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，低级醇为甲醇和/或乙醇；

b)(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与二氯亚砜经氯化反应，得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV)；

c)式(IV)化合物与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)，在碱性条件下、非质子溶剂中缩合，得到式(II)化合物。

3.权利要求2的制备方法，其中步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的氯化反应温度为室温至回流温度，反应时间至少0.5小时；步骤c)的反应所用的碱选自经烷烃、烯烃或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺，所述的烷烃选自C₂-C₆直链或支链烷烃，所述的烯烃选自C₂-C₆直链或支链烯烃，所述的烷醇选自C₂-C₆直链或支链烷醇。

4.权利要求3的制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的氯化反应温度为反应混合液的回流温度；反应时间0.5-5小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺，乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N，N-二甲基丙醇胺中的一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮中的一种或选自它们的混合物。

5.权利要求4制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.6；步骤b)的氯化反应时间0.5-1小时；步骤c)的反应所用的碱选自乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺中一种或它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷和/或二氯乙烷。

6.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺的制备方法，其包括如下步骤：

a)1，4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低级醇中，经脱氢枞胺拆分得(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，低级醇为甲醇和/或乙醇；

b)在缩合剂存在下，在非质子溶剂中，(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙胺盐酸盐(V)缩合，得到(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)。

7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤a)的低级醇为甲醇和/或乙醇，1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-1；步骤b)的所述温度为室温至回流温度；缩合剂选自1，3二环已基碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯中一种或选自它们的混合物；非质子溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中一种或选自它们的混合物。

8.权利要求7所述的制备方法，其中步骤a)的1，4-苯并二噁烷-2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为1∶0.5-0.8；步骤b)的缩合剂选自1，3二环已基碳二亚胺，非质子溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷，二甲基甲酰胺中一种或它们的混合物。

9.权利要求1的式(II)表示的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基]-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺在制备奥沙莫唑坦中的用途。

10.奥沙莫唑坦药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：在惰性溶剂中，将权利要求1的(2R)-N-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-烷氧基)丙基])-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)与还原剂反应后，取反应液过滤，浓缩，得奥沙莫唑坦，再加入药学上可接受的酸，得奥沙莫唑坦与药学上可接受酸形成的盐。

11.权利要求10的奥沙莫唑坦盐的制备方法，其中还原剂选自四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼氢化钠-三氯化铝中一种或它们的混合物；惰性溶剂选自乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚中的一种或它们的混合物；将奥沙莫唑坦与氯化氢气体的乙酸乙酯液反应，得奥沙莫唑坦盐酸盐(I)，用低级醇精制奥沙莫唑坦盐酸盐(I)，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或选自它们的混合物。