[发明专利]一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种氮杂环丁酮衍生物的化学制备方法，具体是指 (2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺的制备方 法。

(二)背景技术

本发明涉及的化学物质(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯 基-2，3-环氧丁酰胺是合成培南类抗菌药的一个关键中间体，在化学 及制药工业都有很大的应用价值，其结构式如式(I)所示：

该化合物的合成制备在专利WO9807691(CHOONGWAE PHARMACEUTICAL CO.，LTD，1998.2.26)中有所揭露，具体合成路线 如下所示：

但是该合成路线存在下列问题：收率不高；反应温度较低

(-30℃)，不利于反应的进行和工业化生产；分离困难，需用色谱 柱进行分离；且缚酸剂的成本较高。

(三)发明内容：

本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件更温和，操作简 便，成本降低和收率更高的(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基 -2，3-环氧丁酰胺的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：在反应溶剂中， 由式(II)所示的(2R，3R)-环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚 酸剂存在下，再与式(III)所示的N-芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反 应液经后处理得如式(I)所示的(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧 苯基-2，3-环氧丁酰胺，所述的活性试剂为特戊酰氯，所述缚酸剂为下 列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、4-甲基吡啶、吡啶、N，N- 二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在-25℃至 60℃之间温度进行；

式(I)、式(III)中，R₁为C1-C4烷基，R₂为芳香基，所述芳香基可以选 自苯基或取代苯基。

进一步，所述芳香基优选为取代苯基，所述取代基的个数为一个 或多个，每个取代基各自独立选自下列之一：烷氧基、烷基、卤代基。 更进一步，所述取代苯基更优选为4-甲氧基苯基或2，4-二甲氧基苯 基。

本发明中所述缚酸剂最优选为碳酸钠。

所述的反应溶剂一般可使用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。反应溶 剂的用量以(2R，3R)-环氧丁酸的质量计推荐为2～50ml/g。

本发明投料物质的量比(2R，3R)-环氧丁酸：N-芳基乙酸烷基酯： 活性试剂：缚酸剂推荐为1:0.4～1.2:1～3:1～5。

所述制备方法具体按照如下步骤进行：在反应容器中，加入 (2R，3R)-环氧丁酸和反应溶剂，控制温度在-25℃～50℃加入缚酸剂和 活性试剂，加毕保温反应0.5～3h，然后加入N-芳基乙酸烷基酯并保 温反应0.5～3h，然后调整温度至15～60℃反应2～20h，用HPLC检 测反应进程；反应完毕反应液经后处理得到目标化合物(I)。

所述后处理可以采用如下方法：反应液先后用稀盐酸、饱和碳酸 氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物， 然后用重结晶试剂重结晶得目标化合物(I)。所述重结晶试剂可以是乙 醚，石油醚，异丙醚、己烷等溶剂，优选乙醚。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明使用特戊酰 氯作为活性试剂，并配合优选的缚酸剂(如极便宜的无机碳酸钠)，使 得成本大大降低；反应温度提高，接近室温，反应条件更温和，使得 反应更容易进行；用重结晶方法替代柱分离，简化了操作，提高了收 率，对于工业化生产具有较大的意义。

(四)具体实施方式

下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发 明的保护范围不限于此：

实施例1.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺