[发明专利]一种药物缓控释材料的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物缓控释材料的制备方法，具体地说涉及根据药物化学和物理性质制备具有双孔结构且孔道尺寸可控的功能化纯硅基双模型介孔分子筛。

技术背景

药物治疗方面所面临的几大问题包括：(1)无法将药物准确的运送到目标区域；(2)无法长时间维持目标区域有效的血药浓度；(3)非目标区域的血药浓度较高，有造成副作用的隐患。为了解决这一问题，缓释，控释剂应运而生。近年来缓释、控释制剂研究发展十分迅速。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并有持续上升的趋势。

药物缓释控释制剂能够减少给药次数，提高病人的依从性，从而降低医疗费用。其次药物缓释控释制剂能够保持平稳而有效的血药浓度，保证了药物的安全性和有效性。与此同时药物缓释控释制剂还能够降低药物对胃肠道的不良反应，提高了病人的感觉舒适度。

在过去的二十年里，随着对介孔分子筛结构研究和性能开发的进一步深入，发现介孔分子筛具有如下优点：(1)本身具有无毒、无生理活性和生物相容性；(2)表面丰富的硅羟基可以作为和药物分子相互作用的活性位点，从而使药物分子很容易均匀的负载到孔道中，并且通过调节组装条件和介孔的各项参数(孔径、形貌、孔道结构、表面性质的调节)，不仅可以调节药物组装量的大小，而且可以有效地控制药物分子的释放速率，达到使药物缓释或者控释的目的；(3)能够保持药物结构的完整性。鉴于此，因此近年来将其作为药物载体得到了广泛关注。

目前，人们的研究内容主要集中于通过调节具有单一孔道结构的介孔分子筛的理化性质，如孔径、孔道结构、表面性质(主-客体间作用力)或外界因素“诱导”控制药物分子的释放，多以难溶性的布洛芬或水溶性的巯甲丙脯酸为模型药物。

2001年，Regi等人(Chem.Mater.，2001，13，308-311)首次报道了介孔分子筛在药物装载及释放性能的研究结果，利用介孔材料的表面硅羟基和药物布洛芬之间的氢键相互作用，实现了布洛芬在硅基介孔材料中的高载药量吸附以及组装药物的可控释放。之后，通过增加主客体作用力，研究了布洛芬在有机氨功能化MCM-41中的稳定装载以及有效的可控释放(Chem.Mater.2003，15，500)。随后越来越多的科学家开始研究介孔分子筛形貌、孔径大小以及有机无机官能化等因素对药物装载及释放的影响。Qu等人(MicroporousMesoporous Mater.，2006，92，1)分别利用卡托普利和布洛芬作为模型药物，装载于MCM-41孔道中，Anderson等人(Chem.Mater.，2004，16，4160)将布洛芬装载于SBA系列介孔材料中，他们都发现在孔径相近的条件下，药物的释放速率和介孔载体的粒径大小有关。Zhu(Micoporous Mesoporous Mater.，2005，85，75)，Song(Langmuir，2005，21，9568)，Zeng(Mater.Chem.Phys.，2006，97，437)，Tang(J.Solid State Chem.，2006，179，1513)等人通过嫁接法和一步法，使介孔材料孔道内壁功能化后，分别装载布洛芬，牛血清白蛋白，阿司匹林，法莫替丁等模型药物，结果发现介孔材料均能显著提高载药量，延长释放周期。

中国专利CN101020058A研究了不同形貌和不同颗粒尺寸的纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，美国专利US2007/0160639A1对介孔分子筛表面进行氧化功能处理后，获得了较好的药物组装体系。

上述研究结果表明介孔分子筛的形貌(粒径大小)和孔道结构分别对药物的组装和释放动力学有着显著影响。究其原因，从理论上讲药物从不溶性多孔载体中的释放机制通常是扩散机制，即较长的孔道则意味着较大的空间位阻，所以从传输路径角度看，表现出对药物分子较大的扩散阻力。

最近Lehto等人(International Journal of Pharmaceutics，2007，331，133)研究了具有三维孔道分布的介孔分子筛TUD-1进行布洛芬的装载与释放，结果发现这种介孔材料由于内部孔道四通八达，更加有利于药物的组装和缓释。这一研究结果提醒我们在纳米范围内设计新型药物缓/控释制剂的同时，大孔有利于药物分子的转运传输空间；而小孔则可提供较大的比表面积和孔容，可提供较多的活性位点、也有利于药物分子的缓释和释放。因而，如果能够制备出同时具备两级或两级以上孔道的多孔材料，就可以将这些孔道结构的优点结合起来，更好地发挥其优势，有利于进一步制备高性能新型药物缓/控释材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物缓控释材料的制备方法