[发明专利]3,4,5-多取代的-亚甲基-γ-丁酸内酯衍生物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及取代的丁酸内酯衍生物，尤其涉及3，4，5-多取代的-亚甲基-γ-丁酸内 酯衍生物及其合成方法，属于药物化学领域。

背景技术

亚甲基-γ-丁酸内酯环分子骨架单元广泛存在于天然产物、配体、及一些具有生理 活性的生物大分子中，因此，这一类化合物已经引起众多科学家的浓厚兴趣。文献对 此类亚甲基-γ-丁酸内酯环衍生物的性质已有详尽的报道(Biosci.Botechnol.Biochem.， 67(10)，2183-2193，2003；IndianJ.Chem.，SectB：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，20B(8)，718-19；1981；Phytochemistry(Elsevier)(1972)，11(8)， 2429-34；Pesticide Science(1973)，4(4)，473-84；Helvetica Chimica Acta(2008)，91(1)， 111-117.)。比如这些含有亚甲基-γ-丁酸内酯环的化合物都有很强生物活性，对谷苷氨 酸转移酶等酶具有抑制作用，是潜在的生长因子调节剂，可用作杀虫剂等，也可利用 该类分子切块进一步合成一些手性辅剂或配体。因此，关于亚甲基-γ-丁酸内酯衍生物 骨架的构造已经被众多有机化学家所重视，并且成为有机合成研究领域的热点。

鉴于丁酸内酯环具有如此多样的生理活性，至上个世纪以来，研究者们就试图通 过各种底物出发，运用不同的催化剂来实现含有该骨架的化合物的合成，文献已经报 道了几种利用过渡金属催化的丙炔酸的环化反应生成亚甲基-γ-丁酸内酯环衍生物 (Tetrahedron Lett.，Vol.38.5153-5156，1997；J.Org.Chem.1998，63，1352-1355；Aust. J.Chem.1982，35，2277-87；J.Org.Chem.1978，43，560-564；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：Org.and Bio-Org.Chem.(1972-1999)，(2)，582-8；1981；Organomet，2003， 22，4639-4641；Tetrahedron Lett..1998，395081-5084；Angew.Chem.Int.Ed，1996，35， 2123-2124；Angew.Chem.Int.Ed.，46(20)，3729-3731；2007；J.Ame.Chem.Soc. 128(10)，3112-3113；2006)。

迄今为止，大多数方法采用的都是以炔酸衍生物为原料，但是多取代的炔酸由于 其空间位阻和电子效应的妨碍使得3，4，5位多取代的五元内酯环很难形成，故现有 合成方法所得到的产物多为3位单取代的丁酸内酯。现有的三位单取代的丁酸内酯的 衍生物的合成多用β位取代的炔酸与自身的叁键在过渡金属催化剂催化下加成而得， 见报道的有用硝酸银做催化剂(Biosci.Biotech.Biochem.67(10)，2215-2223；2003)，在 甲醇溶液中反应两天，或者以过渡金属如Pd(PPh₃)₄催化经过分子内环合和分子间的 偶联，最终形成三位取代的丁酸内酯衍生物(Jacobi，P.A.；Lanz，S.；Ghosh，I.；Leung，S. H.；Lower，F.；Pippin，D.Org.Lett.，3(6)，831-834；2001)，部分方法需要进一步的氧化， 才能得到目标产物。上述几类方法都不同程度的存在以下缺点：需要用大量的有毒或 对环境存在危害的有机试剂；反应时间长；后处理复杂；所用的金属催化剂合成步 骤复杂，不易得；某些对氧气，水敏感的催化剂保存条件要求比较苛刻；反应原料炔 酸化合物合成复杂等。06年的JACS上曾有过用以乙睛为溶剂[，氯化金为催化剂催 化酯类化合物环合生成五员内酯环，虽然比较以前的方法在时间和产率上有所改进， 但所用的氯化金为贵重金属，不利于广泛的工业应用。

同时，已有的合成三位单取代或多取代的丁酸内酯衍生物的方法多局限于简单短 链烷烃的三位取代基，如甲基，异丙基或苯环等，迄今为止，未有取代基为芳基，长 链的烷基或杂环取代基的丁酸内酯衍生物的相关报道。