[发明专利]双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及水难溶性药物的增溶、自乳化、自微乳化与提高生物利用度相关技术领域，确切地说通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备给药系统，口服后在胃肠道内可自乳化、自微乳化或增溶，从而增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提高双环醇的生物利用度与临床疗效。 

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗肝炎创新药物。双环醇原料及其片剂于2001年获新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产。双环醇用于慢性肝炎的治疗，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好，其化学名称及结构式如下： 

中文名：双环醇 

化学名称：4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯。 

分子式：C₁₉H₁₈O₉；分子量：390.34 

结构式： 

双环醇具有保肝降酶兼抗病毒的双重作用机制，凭借其独有的双重机制，有望成为抗肝炎药物市场的主导产品。但临床研究中也发现，志愿者服用双环醇普通片后，不同个体或同一个体不同进食条件均有可能导致治疗效果的明显差异，疗效不太稳定。上述现象的出现与双环醇难溶于水，口服生物利用度较低(＜9％)，吸收易受胃肠环境及食物等影响有关。 

双环醇的一个重要的物理化学性质是溶解性差，我们的研究表明其在水中的溶解度室温(25℃)条件下约为27μg/mL，37℃条件下约为55μg/mL，表观油水分配系数P_app(37℃)约为50，lgP约为1.7。通常认为，药物口服后必须经溶解或高度分散后才能穿过胃肠粘膜或淋巴系统被人体吸收，因此，药物的生物利用度通常受两大限速步骤的制约，一是药物的水溶性，一是药物穿过胃肠粘膜的能力(通常与亲脂性或油水分配系数相关)。通常认为，当药物的水溶性＜1mg/mL时，其水溶性可能成为药物吸收的限速步骤，而当 药物油水分配系数的对数值lgP＞2时，药物穿过生物膜的能力较强，吸收较好。由我们的研究结果可以看出，双环醇的水溶性差，而其亲脂性也不是太好，因此，要制备理想的双环醇的口服制剂，一方面需要提高双环醇的水溶性或分散度，另一方面还可以加入适宜的吸收促进剂等。 

双环醇产品上市以来，原研单位中国医学科学院药物研究所与北京协和药厂先后对双环醇固体分散体、双环醇环糊精包合物、双环醇控释制剂以及新的适应症与药理作用机制等进行深入研究，已公开或授权的相关专利有： 

双环醇固体分散促吸收技术                       CN 1608620A 

双环醇微粉化及口服控释制剂                     CN 1608621A 

双环醇在制备预防和/或治疗急性酒精中毒和急慢性 

                                               CN 100364526C 

酒精性肝损伤药物中的应用 

但是，我们发现在上述专利技术中，双环醇微粉化对溶出性能的改善是有限的，而固体分散体在放置过程中容易出现老化现象。双环醇抗肝炎药效的充分发挥以及对于酒精肝、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化以及由药物引起的其它肝脏疾病是否有效可能与其生物利用度存在一定的相关性，因此，为了充分发挥双环醇的治疗效果，临床上亟需一种能获得较高生物利用度的双环醇的口服制剂。 

由于双环醇的水溶性与亲脂性均不是太好，给其高生物利用度口服制剂的开发带来了难度。令人惊喜的是，我们在研究中已经发现了提高双环醇口服制剂生物利用度的有效办法，即通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备给药系统，可以分别实现增溶或自乳化、自微乳化的功能，从而获得理想的改善药物吸收、提高生物利用度的效果。