[发明专利]四氢咔啉酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的N-(1.2.3.4-四氢咔啉酰)-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯类化合物及其制备方法，本发明还进一步涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，在β-咔啉2位氮端再引入一个咔啉羧酸与3位羧基引入氨基酸苄基可能产生抗肿瘤作用。按照这种构想，发明人提出本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的化合物。

本发明目的之二是提供一种制备上述具有抗肿瘤活性化合物的方法。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗肿瘤活性的通式I化合物：

通式I

其中AA选自异亮氨酸残基(Ile)、甘氨酸残基(Gly)、缬氨酸残基(Val)、丙氨酸残基(Ala)、苯丙氨酸残基(Phe)、Asp(OBzl)、Glu(OBzl)、亮氨酸残基(Leu)、赖氨酸Lys(Z)、酪氨酸残基(Tyr)、甲硫氨酸残基(Met)、Ser(Bzl)、色氨酸残基(Trp)、脯氨酸残基(Pro)、Thr(BZl)、Arg(NO2)、谷氨酰胺残基(Gln)、天冬酰胺残基(Asn)或组氨酸残基(His)；其中，所述的Arg是精氨酸残基，Thr是苏氨酸残基，Ser是丝氨酸残基，Asp是天冬氨酸残基，Glu是谷氨酸残基。

一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：

(1)(在浓H₂SO₄和自来水存在下)将L-色氨酸转变为1，2，3，4-四氢咔啉羧酸；

(2)(在多聚磷酸存在下)将1，2，3，4-四氢咔啉羧酸转变为咔啉羧酸苄酯；

(3)(在(Boc)₂O和三乙胺存在下)将1，2，3，4-四氢咔啉羧酸转变成N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉羧酸；

(4)(在DCC、HOBt存在下)将N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉羧酸和1，2，3，4-四氢咔啉羧酸苄酯缩合，生成N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯；

(5)(在Pd/C和无水乙醇存在下)将N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸苄酯氢解，生成N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸；

(6)(在DCC、HOBt、无水THF存在下)将N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉羧酸和氨基酸苄酯缩合，生成N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯；

(7)(在HCl-EtOAc存在下)将N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢咔啉酰-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯脱Boc，生成N-(1，2，3，4-四氢咔啉酰)-1.2.3.4-四氢咔啉酰氨基酸苄酯。

其中，步骤(6)中所述的氨基酸苄酯选自Ile-OBzl、Gly-OBzl、Val-OBzl、Ala-OBzl、Phe-OBzl、Asp(OBzl)-OBzl、Glu(OBzl)-OBzl、Leu-OBzl、Lys(Z)-OBzl、Tyr-OBzl、Met-OBzl、Ser(Bzl)-OBzl、Trp-OBzl、Pro-OBzl、Thr(BZl)-OBzl、Arg(NO₂)-OBzl、Gln-OBzl、Asn-Obzl或His-Obzl。

本发明的又一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同 的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。