[发明专利]一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及以银杏叶提取物和双嘧达莫为主要原料的口服固体制剂，尤其是一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服肠溶型制剂组合物及其制备方法。

背景技术

银杏叶提取物中含有银杏总黄酮苷(如槲皮素、山柰素、异鼠李素等)、银杏内酯(主要是银杏内酯A、B、C和白果内酯)，现代药理研究表明，银杏黄酮苷具有相当强的抗氧化作用，能清除生物体内剩余的自由基阻止体内脂质过氧化，调节血管张力，保护毛细血管通透性，改善微循环及血流变，降低血液粘度，减轻有害物质的损害，保护神经细胞，营养脑细胞及其它器官的作用。

银杏内酯是一种血小板活化因子(PAF)拮抗剂。脑组织有PAF受体，心脑缺血时该受体增加，改善心脑循环、心脑代谢和保护血管内皮细胞。白果内酯(Bilobalid)它可用于治疗神经病、脑病和脊髓病，其原理是改变神经纤维的髓鞘质层。保证髓鞘质完整性的重要性在于维持正常的神经功能(髓鞘质受损必然导致丧失神经正常连接性疾病状态，直接或间接地引起原发和继发性型症状)。

双嘧达莫对血小板粘附性有明显抑制作用，能抑制血小板粘附于受损血管壁，对冠状动脉有扩张作用。双嘧达莫可抑制血小板第一相聚集和第二相聚集，具有抗血栓形成作用。

银杏叶提取物与双嘧达莫两者合用起协同作用，具有血管调节作用，它扩张动脉血管、降低血管壁通透性、改善水肿。具有血液流变学的改善作用降低缺血粘度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、增加红细胞的变形性。具有血管系统的调节作用减少心肌耗氧量、增强心肌细胞对缺血缺氧的耐受性。具有降低改善组织代谢稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能。具有神经保护作用直接保护神经元，加强神经传导、加快神经递质的更新。临床主要用于治疗：

*脑血栓、脑血管痉挛、急慢性脑功能不全(老年性痴呆、中风后遗症、记忆力减退、注意力不集中)；

*颅脑外伤后遗症；

*缺血性心脏病(冠状动脉供血不足、心绞痛、心肌梗塞)；

*眩晕、突发性耳聋、耳鸣、听力下降；

*缺血性视网膜病变(糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性)、激光治疗副反应；

*外周血管疾病(雷诺氏征、静脉曲张、下肢动脉炎)。

双嘧达莫为黄色结晶性粉末；无臭；味微苦，在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在稀酸中易溶，在pH值为3.5～5.5的环境中较稳定。

银杏提取物为淡黄色粉末；无臭；易溶于水。主要有效组分为银杏黄酮、银杏内酯、银杏多糖等有效成分，其中银杏黄酮类化合物强酸下易氧化破坏；银杏内酯类化合物强酸和碱性条件已开环断键生成有毒物质银杏酚酸；银杏提取物中总黄酮和内酯在pH值为4.5～5.8之间较稳定。

将两种极性差异较大的原料制成吸收度较好的口服制剂在制备工艺研究中有以下几个关键要考虑：其一是，设法使双嘧达莫水溶性增加，才能使之与银杏提取物有很好的相容性；其二是，应尽量规避两种原料质量下降的介质环境(氧化、酸解等)，以便银杏达莫口服制剂有效成分达到最大吸收；其三是，制剂于较短的时间内恰当的部位释放，也是相应制剂处方组成研究的关键；最后，恰当的加工工序是成型制剂的关键，同时有利于本类口服药物生物利用度的提高。

目前，国内市售相关制剂只有注射剂一种。虽然现有制剂对临床心脑血管疾病有着十分重要的作用和贡献，但是由于其使用只能是临用前稀配后再静脉滴注，并且需要一日二次给药，这会造成以预防为主患者的依从性较差，对以治疗为主的患者也会增加繁琐与痛苦的机会；同时还存在一些产品极性本身带来的安全问题，难以保证临床安全用药；再者，注射剂治疗成本较高，使广大患者难以普及使用。

综上所述，科学找到一种与同类静脉制剂等效的银杏达莫口服制剂组改制极其重要，对保证临床充分安全、方便用药也是十分必要的，对广大心脑血管患者降低治疗成本也有一定的促进意义。