[发明专利]一种氨溴索的雾化吸入用溶液剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨溴索的雾化吸入用溶液制剂，属于制剂学领域。

背景技术

氨溴索是目前临床广泛应用的祛痰剂，适用于急、慢性呼吸系统疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺炎、肺结核、肺气肿、尘肺等)引起的痰液黏稠、呼吸困难。同时氨溴索也可用于手术后肺部并发症的预防性治疗和婴儿呼吸窘迫症的治疗。

呼吸系统疾病是常见的多发病之一，其中又以支气管炎、哮喘和肺炎等为主。据统计，2000年中国急性支气管炎的发病率约为1％，慢性支气管炎的发病率为3.8％，50岁以上人群的发病率高达15％。根据2004年《全球哮喘负担报告》指出，目前世界范围内约有3亿人患有哮喘病。2000年我国居民哮喘年发病率为1.2％，总人数在1560万人，与1980年相比，总发生率增长了75％。有调查显示我国北方地区15岁以上人群慢性阻塞性肺炎发病率为3.17％。一项温州市60岁以上老年人慢性阻塞性肺炎的调查，显示吸烟者慢性阻塞性肺炎患病率达15.6％，非吸烟者也达4.6％。因社会发展、环境污染等原因，呼吸系统疾病的发病率在明显的提高。

呼吸系统疾病常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等；并且呼吸系统疾病的喘、咳、痰、炎四症是一般常见症状，常同时存在、互为因果。

氨溴索为溴己新在人体内的活性代谢产物，为黏液溶解剂，作用比溴己新强。能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少黏液腺的分泌，减少和断裂痰液中的黏多糖纤维，使痰液黏度降低，痰液变薄，易于咳出。氨溴索还可激活肺泡上皮II型细胞合成表面呼吸道中的输送，以利痰液排出，达到廓清呼吸道黏膜的作用，直接保护肺功能。另外，氨溴索有一定的止咳作用，镇咳作用相当于可待因的二分之一。

雾化吸入给药用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气管炎和肺炎等呼吸系统疾病具有操作简便、局部药物浓度高和副作用小的优点，因而深受临床医生和病人的欢迎。氨溴索是目前临床上广泛使用的祛痰剂，具有溶解黏痰作用，使痰液利于咳出。由于氨溴索效果迅速，耐受性良好，并可长期应用，被认为是一理想的祛痰良药。

氨溴索说明书中以及相关药典中的给药方法均为口服或静脉给药，国内外至今尚无单剂量雾化吸入剂面世。国内许多临床医生将氨溴索针剂用于雾化吸入治疗呼吸系统疾病，但其说明书中仅规定用于静脉注射，雾化吸入的有效性和安全性如何，目前缺乏相关证据的系统评价。首先，是用药剂量(浓度)问题。文献[黄萍，罗社声，汪天林等，“沐舒坦雾化吸入辅助治疗婴幼儿肺炎”，复旦学报(医学科学版)，2001；28(5)：453-454]报道：用最小0.36mg/ml的浓度雾化吸入治疗婴幼儿肺炎，而文献(王素香，郑忠实，“盐酸氨溴索注射液泵雾化吸入佐治新生儿肺炎86例”，海峡药学，2003；15(3)：58-59)报道：用5mg/ml的浓度治疗新生儿肺炎，两者浓度相差约14倍。其次，是疗程问题。检索文献已知最短疗程为3天，最长疗程为10天，相差3倍多。最适疗程与剂量以及它们之间是否存在交互作用都需要进一步研究。再次，是安全性问题。雾化吸入疗法将药物经雾化后吸入呼吸系统，在局部聚集成较高浓度，并直接作用于气道表面的感受器或靶受体而发挥作用，且可从气道黏膜和肺部直接吸收，迅速发挥药理作用。正是因为雾化吸入疗法作用直接、迅速，因而尤其应该注意雾化吸入药物的安全性。文献(Merkus P，Classification of cilioinhibiting effects of nasal drugs，Laryngoscope，2001；111(4 Pt 1)：595-602)报道：经鼻腔给药制剂中的主要成分、防腐剂和添加剂(如增溶剂、促吸收剂)均对鼻腔产生一定的刺激症状，有些物质甚至会抑制鼻纤毛输送系统，造成纤毛不动症。尽管有多项研究在治疗期间均未发现氨溴索注射夜雾化吸入有不良反应的发生，但是所有研究的疗程都较短(≤10天)，且均未进行随访，因此氨溴索针剂对鼻腔和整个呼吸系统的安全性亦缺乏有效的证据。