[发明专利]具有肿瘤诱导分化作用的类维甲酸衍生物及其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的类维甲酸衍生物及其药学上可接受的盐，本发明还涉及所述维甲酸衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法和用途，以及由其制成的药物组合物，属于化学和医药领域。 

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命。据世界卫生组织统计，全世界每年死于癌症的患者约500万，因此癌症的预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗是癌症治疗的三大疗法之一。传统化学药物治疗恶性肿瘤主要以直接或间接杀伤肿瘤细胞为目的，对正常细胞也有一定程度的杀伤力，毒副作用明显，加之肿瘤细胞耐药性的存在，大大限制了该类细胞毒药物的疗效和应用。自从1971年Friend等发现小鼠红白血病细胞可以贝二甲亚砜诱导分化合成血红蛋白以来，人们开始逐渐认识到恶性细胞可以应用分化诱导剂使之“逆转”，向正常细胞回归，引起学者们的兴趣和重视。随着肿瘤发病学的深入研究，诱导分化疗法成为肿瘤治疗学的新突破。诱导分化(induction of differentiation)是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。其着重点不在于直接杀灭肿瘤而是将肿瘤细胞“改邪归正”，最终治愈肿瘤。有效的分化诱导剂的发现将改变以往杀伤肿瘤细胞为主的治疗模式，而形成以控制、调整其生物学行为为主的新疗法，最终实现肿瘤的治愈。尤其是近20多年来，随着肿瘤分子生物学及其技术的长足发展，科学家在诱导恶性肿瘤细胞分化的药物研究领域取得了丰硕的成果，目前已发现具有分化作用的化合物达百种以上，其中相当一部分已进入I期、II期临床试验，少数如维甲酸已作为分化诱导剂用于临床肿瘤治疗和预防，显示出一定疗效，因此分化诱导剂的研究和应用为肿瘤药物及其药理学研究开辟了一条广阔的途径。 

维甲酸及其类似物(retinoids)是一类维生素A衍生物，包括维甲酸、维胺 酸、维胺酯和天然维生素A等，约有4000多种。维甲酸类化合物广泛应用于治疗多种皮肤病如角化性皮肤病、光老化皮肤病等，但其最引人注目的作用是预防及治疗一些恶性肿瘤，包括乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病等。科研人员对该类化合物中的全反式维甲酸和9-顺式维甲酸进行了广泛、深入的研究。它们他们通过参与调节细胞的增殖和分化，具有抗角化、抗增生、促进表皮细胞正常分化的作用，并能通过抑制鸟氨酸脱氢酶的活性干扰肿瘤的发生，可直接抑制皮脂合成和皮脂腺细胞的增殖，以减少皮脂分泌。【由蕾，严煌林，维甲酸类化合物及其受体与银屑病研究进展；医学综述2007，13(06)，466-467】。自1988年，上海维甲酸协作组首先使用全反式维甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)诱导分化治疗人急性早幼粒细胞白血病，获得显著疗效，五年临床总结显示完全缓解率为86％。目前，全反式维甲酸已经用于急性早幼粒细胞白血病、口腔白斑等恶性肿瘤的治疗，已成为治疗白血病的首选药物之一【EvansT R，K ayeS B.Br J Cancer，1999，80(1-2)：1-9】。9-顺式维甲酸的疗效和全反式维甲酸相当而副作用更小，很有希望成为临床药物。常见的维甲酸类化合物结构式分别如下： 

但是维甲酸随着其应用日益广泛，ATRA引起的不良反应时有发生，主要不良反应如下：1皮肤、粘膜损害；2消化系统的不良反应如恶心、呕吐、纳差、上腹饱胀等消化道反应发生率较高；3神经系统的不良反应，在ATRA治疗过程中，患者常出现头痛、视神经乳头水肿、脑脊液压力升高；4骨骼、关节、肌肉不良反应，ATRA引起的骨骼、关节、肌肉疼痛较为常见；5白细胞计数增多，国外报道，ATRA治疗APL过程中白细胞增多症发生率高达30％左右；6维甲酸综合征(RA-RS)，RA-RS是ATRA治疗APL的主要危险，主要表现为发热及呼吸困难，其它症状和体征包括体重增加、肢体远端水肿、胸水或心包积液以及发作性低血压，胸片见肺间质浸润，此外，ATRA还可引起腕管综合征、严重的心脏损害、高血脂和高血胺血症等不良反应【赵环宇；全反式维甲酸的不良反应；中国药学杂志1998 33(7)：440-441】，大大限制了药物的应用，同时快速发展的耐药与高复发率仍是影响长期疗效的两大障碍，随着临床进一步应用，发现其可形成耐药性并使复发患者难以再次获得缓解。因此需要改进药物的疗效和拓宽药物的临床应用范围，同时降低药物的不良反应。因此国内外对维甲酸类的药物的结构展开大量的结构修饰工作。