[发明专利]最小化与奥昔布宁疗法有关的副作用

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2001年4月24日，申请号为01809980.7(PCT/US01/13135)，发明名称为“最小化与奥昔布宁疗法有关的副作用”。

发明领域

本发明涉及用于最小化与奥昔布宁疗法有关的药物副作用的组合物和方法.因此，本发明涵盖药物科学、医学和其他健康科学的领域.

发明背景

口服奥昔布宁目前用于治疗各种形式的膀胱活动过度和尿失禁。确切地说，奥昔布宁有效治疗神经原性膀胱障碍。这类障碍的缓解归因于抗胆碱能与抗痉挛作用，这种作用是由奥昔布宁赋予副交感神经系统和尿道膀胱逼肌的。

一般认为，尽管这种抗胆碱能活性有助于奥昔布宁的临床有用性，不过它也有助于某些不适的药物副作用，例如口干、头晕、视觉模糊和便秘。更具体而言，这些体验一般归因于奥昔布宁的活性代谢产物、例如N-脱乙基奥昔布宁的有无与多少.在大多数使用目前的奥昔布宁制剂的患者中都观察到了上述药物副作用.在有些情况下，这些副作用严重到足以迫使患者中断治疗.

有鉴于此，迫切需要用于给以奥昔布宁的组合物和方法，帮助最小化上述药物副作用的发生率和/或严重性.

发明概述

因此，本发明提供最小化与奥昔布宁疗法有关的药物副作用的方法，该方法包含对受治疗者给以包含奥昔布宁的药物组合物的步骤，以便奥昔布宁血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)与奥昔布宁代谢产物之比为约0.5∶1至约5∶1.药物副作用可以是由奥昔布宁给药所导致的任何副作用，例如在本质上是抗胆碱能的和/或抗毒蕈碱的。

已知的奥昔布宁副作用的具体实例包括但不限于：胃肠/泌尿生殖作用、神经系统作用、心血管作用、皮肤病学作用和眼部作用等.

可用于与本发明方法联用的释放制剂包括但不限于：口服、肠胃外、透皮、吸入或可植入制剂.在本发明的一个方面，该释放制剂是透皮释放的制剂.

奥昔布宁具有手性分子中心，于是存在(R)-与(S)-异构体。被代谢后，奥昔布宁生成代谢产物，例如N-脱乙基奥昔布宁，它也可以存在(R)-与(S)-异构体或其组合。本发明的方法具体涵盖奥昔布宁及其任意对应的代谢产物的每种异构体。例如，在一方面，(R)-奥昔布宁与(S)-奥昔布宁的平均血浆AUC比为约0.7∶1。在另一方面，(R)-N-脱乙基奥昔布宁与(R)-奥昔布宁的平均AUC比为约0.4∶1至约1.6∶1。在一方面，该平均AUC比可以是约1∶1。在另一方面，(R)-N-脱乙基奥昔布宁与(S)-N-脱乙基奥昔布宁的平均AUC比为约0.5∶1至约1.3∶1。例如，该平均AUC比可以是约0.9∶1.在另一方面，代谢产物的平均峰血浆浓度可以小于约8ng/ml。

还提供用于对受治疗者给以奥昔布宁的药物组合物，包含提供奥昔布宁与奥昔布宁代谢产物的AUC比从约0.5∶1至约5∶1的奥昔布宁。

适合于该组合物的剂型实例包括：口服、肠胃外、透皮、吸入或可植入类型的组合物。在一方面，该组合物是透皮组合物。

组合物可以含有各种(R)-与(S)-异构型的奥昔布宁或其混合物。进而，组合物还可以包括(R)-与(S)-异构型的奥昔布宁代谢产物。在本发明的一个方面，组合物的(R)-奥昔布宁与(S)-奥昔布宁的平均AUC比为约0.7∶1.在另一方面，本发明组合物的(R)-N-脱乙基奥昔布宁与(R)-奥昔布宁的平均AUC比为约0.4∶1至约1.6∶1。在另外一方面，该比例为约1∶1。在另一方面，(R)-N-脱乙基奥昔布宁与(S)-N-脱乙基奥昔布宁的平均AUC比可以是约0.5∶1至约1.3∶1。在一方面，该比例为约0.9∶1。在另外一方面，平均峰代谢产物血浆浓度可以小于约8ng/ml。

本发明的组合物可以包括药学上可接受的载体和其他成分，视具体剂型的特定需要而定.这类成分是本领域技术人员熟知的。例如参见Gennaro，A.Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药学科学与实践)第19版(1995)，全文引用在此作为参考文献.例如，透皮制剂包括但不限于渗透增强剂、抗刺激剂、粘性调节剂及其组合。

已经相当广泛地概述了本发明的重要特征，以便可以更好地理解下列详细说明，更好地领会本发明对本领域的贡献。结合附图和权利要求书，本发明的其他特征将因下列发明的详细说明而变得更加清楚，或者可以通过本发明的实施而获悉。

附图的简要说明