[发明专利]阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂

说明书

本申请是申请号为028215656的发明专利申请的分案申请。

有关申请的交叉参考

本申请要求保护2001年10月29日提交的美国临时申请No.60/330,684的利益，其内容明确结合在此作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗或预防与子宫节律障碍有关的骨盆痛的药物组合物以及治疗或预防这类疼痛的方法。组合物和方法在部分程度上针对治疗剂的局部外用，供吸收进入局部组织，以预防或治疗异常的或不需要的导致疼痛或不适的肌肉收缩，而非仅仅缓解或掩蔽所致疼痛或不适而不影响病因。本发明还涉及治疗或改善与子宫节律障碍有关的不孕症以及治疗或改善这类不孕症的方法。

发明背景

骨盆痛可以是间歇性的或反复性的，或者它可以是恒定的和严重的，但是它经常与子宫节律障碍有关，后者是异常的、紊乱的或混乱的子宫收缩。骨盆痛经常表现在月经期间，即痛性月经或痛经。由于疼痛的严重性，患有与月经有关的慢性骨盆痛的妇女经常每个月要在床上度过一天，并且可能每个月还有另外一天减少活动。骨盆痛也可能由骨盆感染、尿道或肠疾病所致。

不孕症也可能与子宫节律障碍性病症有关，包括痛经。例如参见美国专利申请Ser.No.10/089,796。子宫节律障碍可以影响精液的迅速转运，从而影响生育力。生殖道(子宫和输卵管)的收缩性似乎是确保精液从宫颈区迅速转运至输卵管远端的原动力，在那里发生受精。子宫收缩性退化似乎妨碍这种正常的转运机理。

慢性骨盆痛在育龄期妇女中是常见的。它导致伤病和痛苦，导致健康成本加大。总之，妇女在其生命中的一段时间面临患有慢性骨盆痛的危险是5％。在以前诊断有骨盆炎性疾病的患者中，这种危险增加四倍，达到大约20％。来自美国的最新流行病学数据显示，14.7％的妇女在育龄期报道有慢性骨盆痛。这些慢性骨盆痛妇女中总计有15％报道有病休时间，45％报道有工作效率下降。在美国，就诊于妇科的门诊病人中有10％是因为慢性骨盆痛，进行腹腔镜检查的有40％也是因为慢性骨盆痛。

对慢性骨盆痛发病机理的认识还很有限。腹腔镜检查经常可以揭示子宫内膜异位，轻微的至中度的，或者可以揭示没有明显的疼痛原因。关于慢性骨盆痛存在若干可能的解释，包括未检测到的肠易激综合征，这是一种血管假说，疼痛被认为在慢性骨盆痛妇女中由血流显著减少的骨盆静脉扩张和刺激物的脊髓与脑处理改变引起。由于慢性骨盆痛的病理生理学尚无充分认识，它的治疗经常不令人满意，仅限于症状缓解。目前，主要治疗方法包括利用药物、手术或可能的心理疗法与劝慰进行疼痛的对症治疗。

关于慢性骨盆痛的有效药理治疗知之甚少，尽管它是一种非常常见的慢性疼痛综合征。已经采用若干不同类药理学的药物疗法来减轻慢性疼痛综合征患者的症状性疼痛和不适，而非治疗或预防其病因：非类固醇性消炎药、抗惊厥剂、局部麻醉剂和类阿片。很少有研究针对病因——子宫运动障碍性收缩——的真正治疗或预防，目的是治疗或预防慢性骨盆痛。

痛经与通常涉及月经周期的疼痛有关，可以是原发性的或继发性的。大多数妇女在其生命中的有些时间表现为原发性痛经。疼痛是痉挛性的或急剧性的，持续月经期的前几天。它可以放射至背部、大腿或深部骨盆。有时发生恶心或呕吐。继发性痛经可能由子宫内膜异位或宫颈狭窄引起，或者如果与月经量大有关的话，由纤维瘤、子宫内膜异位或较大的子宫内膜息肉引起。

为了提供长期的局部或区域性阻滞，临床医师目前使用局部麻醉剂，通过导管或注射器给药至所要阻滞疼痛的部位。这需要反复给药，历经一天以上阻滞疼痛，给以大丸剂或者通过与输注泵连接的内在导管给药。这些方法的缺点是由于浓度波动和高水平的麻醉剂，可能对神经或周围组织导致不可逆的损伤。另外，借助这些方法给药的麻醉剂一般既不局限于靶区域，也不以线性连续方式释放。在所有情况下，麻醉剂罕有持续超过六至十二小时，更通常为四至六小时。在泵的情况下，输注管线难以定位和固定，累及患者活动受限，若患者是小儿或智障，可能意外地脱离泵。

美国专利No.5,700,485公开了给以掺入在微球体中的局部麻醉剂与生物可降解性聚合物的方法和装置。借助糖皮质激素的给药获得麻醉剂的延长释放。

因为高浓度全身麻醉剂能够导致阴道刺激或灼伤以及其他有害副作用，需要保持麻醉剂的低水平全身循环。因而，需要这样一种制剂，其中局部麻醉剂将优先扩散至宫颈达延长了的时间阶段，以确保足量的麻醉剂治疗由节律障碍性病症引起的骨盆痛，同时保持低水平的全身循环。