[发明专利]盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成及其制剂领域，具体地说涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法。

背景技术

盐酸头孢唑兰(cafozopran hydrochloride)由日本武田药品工业公司开发研制，于1995年在日本上市，商品名为Firstcin。盐酸头孢唑兰对包括葡萄球菌在内的革兰阳性菌以及包括绿脓杆菌的革兰阴性菌均具有抗菌作用，为第四代注射用头孢菌素。

盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride)分子式：C₁₉H₁₇N₉O₅S₂·HCl，分子量：551.99，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐，化学结构式为式(I)。

式(I)

EP0203271公开了一种头孢唑兰3位四级铵甲基结构的制备方法，是以3位为羟甲基的头孢中间体，在磷酸邻亚苯基酯存在下与咪唑并[1，2-b]哒嗪对接。该方法起始原料不易得，不能较经济地制备产品。

J.Antibio.，1992，45(5)，709-720报道了一种盐酸头孢唑兰的合成方法，是以7β-氨基-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AACA)为原料，在双(三甲基硅基)乙酰胺作用下，与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)甲氧亚胺基乙酰氯缩合得到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺乙酰胺基]-3-(3-氧代丁酰氧基甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，再与咪唑并[1，2-b]哒嗪发生取代反应，得到盐酸头孢唑兰。该方法所用的起始原料也不易得，并且产物需要经色谱分离，不适合工业化生产，另外该方法的总收率只有11.6％(以7-AACA计)。

“盐酸头孢唑兰的合成”(宫平，赵燕芳，等.盐酸头孢唑兰的合成[J]，中国药物化学杂志，2006，16(2)：91-92)报道了一种盐酸头孢唑兰的合成方法，是以7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACA)为原料，经与甲乙酸酐反应保护7位氨基后，3位与咪唑并[1，2-b]哒嗪发生取代反应，再经稀盐酸脱去保护基即得7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-基)3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐。7-氨基-3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-1-基)3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐与2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯进行缩合得盐酸头孢唑兰。此方法所用原料在国内市场上易于得到，取代反应和脱保护反应采用“一勺烩”工艺，中间体不需分离，各步反应条件吻合，后处理简便，所得产品的纯度高，避免了柱色谱分离，但总收率太低，只有12.9％。

CN200510064421.1公开了一种“一锅法”制备头孢唑兰及其中间体的方法，该方法是以工业生产上易得的7-ACA或其衍生物为原料，在三甲基碘硅烷存在下，与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，以“一锅法”制备头孢唑兰中间体或直接制备头孢唑兰的。该方法中头孢唑兰的收率提高到了60％。

200610099319.X公开了一种非溶剂化的头孢唑兰钠晶性结晶及其制备方法。该非溶剂化的头孢唑兰钠结晶是用溶媒结晶法制备的头孢唑兰钠盐结晶，该头孢唑兰钠结晶为不溶剂化结晶，40℃以下真空干燥即可使其溶剂残留达到0.5％以下。

此外，日本上市的产品为原料盐酸头孢唑兰及制剂注射用盐酸头孢唑兰，原料是非无菌制剂，制备注射剂时加入碳酸钠成钠盐后冻干，上市头孢唑兰由于制备的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂均产生溶剂化，如要除去这些溶剂十分困难，文献报道是采用超临界萃取除去溶剂，这样会使过程复杂，同时也无法制备无菌原料，如采用加热方法除溶剂，对于丙酮试验证明需80℃真空干燥方可去除，试验也证实无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高，另外如采用盐酸头孢制成无菌原料，工艺复杂，制备的制剂在混入碳酸钠后溶解困难，需强烈振摇，且通常产品的澄明度不合格。