[发明专利]瑞波西汀的药物盐

说明书

此案是申请日为2003年6月4日、中国国家申请号为03813983.9、 发明名称为“瑞波西汀的药物盐”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及瑞波西汀2S，3S对映体的新颖结晶形水溶盐，它们是其富 马酸盐和琥珀酸盐，本发明还涉及它们的制法，涉及它们在治疗方面的用 途，并涉及含有它们的药物组合物。

发明背景

瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苄基]-吗啉，首先由GB 2014981B 公开，它描述了其在治疗抑郁症的用途。瑞波西汀是一种选择性去甲肾上 腺素再摄取抑制剂，它对哺乳动物包括人类疾病，即需选择性去甲肾上腺 素再摄取抑制治疗的疾病，是一种安全药物和优越治疗剂。事实上，除了 去甲肾上腺素再摄取抑制外，它即使有也只是极少生理作用，因此它没有 副作用和不希望的作用。GB 2176407B提供了瑞波西汀单一的2R，3R和 2S，3S的对映体。瑞波西汀的2S，3S对映体以后称作S，S-瑞波西汀，发现 它具有比外消旋瑞波西汀更高得多的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制活 性。

有若干专利文件描述过瑞波西汀的新用途，例如US 6,391,876；US 6,046,193；US 6,184,222；US 6,028,070及WO 02/36125。但是，从未描述S，S- 瑞波西汀的单一富马酸盐和琥珀酸盐。在市场上瑞波西汀甲磺酸盐是外消 旋物，它被优选以固态药物剂型给药。相似地，S，S-瑞波西汀甲磺酸盐正被 研发以固态药物剂型供哺乳动物给药，而固态药物剂型对需要进行选择性 去甲肾上腺素再摄取抑制的病人给药来说是最合适的。可是，化合物S，S- 瑞波西汀甲磺酸盐由于其吸湿性已显示差的物理化学特性和不稳定性。

对药物粉末来说人们很关心它对潮气的摄取。业已表明湿气已明显对 药物、赋形剂和配制物的物理、化学和制造性能产生影响。它也是在作出 与包装、贮存、操作、贮存寿命有关的决定时的关键因素，而且成功的开 发需要对吸湿性有充分了解。

例如，当相对湿度超过临界值时，可以观察到从无水型到水合型的转 变，而且水分含量在固体内迅速增大。这不仅对药物本身的物理-药物性 能有影响，而且对其生物药剂前景有影响。此外，人们知道，相对于相应 无水型，水合型通常趋向较少溶解，这对活性化合物本身的溶解速度性能 和对它通过肠胃道时的吸收分布有潜在的不利影响。在相对湿度存在下， 可以观察到以相同方式从结晶型到无定型的转变，这对物理稳定性(活性药 物例如能以易潮解的方式起作用)或化学稳定性方面是潜在缺点，事实上被 热动力学活化的无定型结构更倾向于化学降解和与别的化学物质起化学相 互作用。因此，配制物和活性组分的性能和效力均被明显改变。

具体地说，只要涉及S，S-瑞波西汀，已经确定，无水甲磺酸盐本身是 热动力学上不稳定的，而且趋向于自身发生改变，老化成为水合型。此外， 无水型当暴露于相对高湿度环境时，它趋向于失去它的结晶结构，因而改 变为化学上较不稳定的无定型。

因此，在治疗中需要一种水溶S，S-瑞波西汀盐，它具有低的吸湿性和 良好的、可重复的生物药剂学性能，以便能安全地和有效地给药。

上述技术问题已被本发明的发明者解决了，方法是提供两种具有改进 物化性能的S，S-瑞波西汀新颖盐。事实上，这些新颖盐类是具有高水溶性的 结晶状、吸湿性差、迅速溶解的固体，而且基本上比甲磺酸盐更稳定。因 此它们除了具备甲磺酸盐显示的全部其他优点特别是治疗优点外，还在操 作、贮存及配制等方面具有重大优点。

对本发明的说明

本发明的第一个目的是提供2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苄基]-吗啉的2S， 3S对映体的新颖结晶形水溶盐，它是其富马酸盐和琥珀酸盐。

2-[α-(2-乙氧基-苯氧基)-苄基]-吗啉的2S，3S对映体下文称作S，S-瑞波 西汀。

S，S-瑞波西汀的富马酸盐和琥珀酸盐可以用已知的类似方法制得，包括 把化学计算量的抗衡离子水溶液加至溶于合适溶剂的游离碱中，这种溶剂 优选是有机的，具体是无水的溶剂，此溶剂优选选自甲醇、乙醇、二噁烷 及二甲基甲酰胺。如果必要，得到的盐可通过加入无水非极性溶剂例如二 乙醚、正己烷或环己烷而沉淀。

这种游离S，S-瑞波西汀碱可用已知方法由相应甲磺酸盐制得，S，S-瑞波 西汀甲磺酸盐可如GB 2167407B所述制得。