[发明专利]取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途

说明书

本申请是申请号为98812091.7、申请日为1998年12月14日、 同题的申请的分案申请。

本发明涉及一种新的药物、该药物的制备过程以及该药物在治 疗中的用途。

国际专利申请公布号WO/94/05659公开了一些具有降血糖和降 血脂活性的噻唑烷二酮，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙 氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐(后文也称其为“化合物(I)”)。

化合物(I)仅以无水形式被公开。现已发现化合物(I)存在新的水 合物形式，后者特别适合于大量制备和处理。这种高效、经济和可 重复生产的制备过程尤其适用于大规模生产。

该新的水合物还具有有用的药学性质，已表明它可具体用于治 疗和/或防治糖尿病、糖尿病相关症状及其并发症。

因此，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄 基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物(“水合物”)，该水合物特征 在于：

(i)含有0.3～0.6摩尔当量(molar equivalents)的水；和

(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm^-1处峰的红外 光谱；和/或

(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm^-1处峰的拉 曼(Raman)光谱；和/或

(iv)提供含有基本如表1所列化学位移的固态核磁共振谱；和/ 或

(v)提供基本如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

该水合物合适的含水量范围是0.3～0.5摩尔当量，例如0.4摩尔 当量。

一个有利方面是，该水合物提供与图1基本一致的红外光谱。

一个有利方面是，该水合物提供与图2基本一致的拉曼光谱。

一个有利方面是，该水合物提供与图3基本一致的固态核磁共 振谱。

该水合物可以某些无水形式存在，当它与液态或蒸汽形式的水 接触时可逆地转变成为该水合物。本发明包含所有这些可逆的可重 新水合形式的该水合物。

本发明包括分离的纯净形式的该水合物，或与其他物质，例如 已知的化合物I的无水形式，前述可逆的可重新水合形式或其它任何 物质混合的形式。

因此，在一方面提供分离形式的该水合物。

另一方面提供纯净形式的该水合物。

再一方面提供晶体形式的该水合物。

本说明书还提供该水合物的制备过程，其特征在于5-[4-[2-(N-甲 基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐从含水 乙醇，较有利地从含水的变性酒精中结晶。

合适的含水乙醇中含有2％至15％(体积)的水，例如5％至15％(体 积)的水，优选7％至12％(体积)的水，特别是10％至12％，例如10％ 体积的水。

其它含水溶剂也可用于制备该水合物，例如异丙醇、乙腈、四 氢呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它们的混合物。采用的每种可 选择的溶剂的精确含水量取决于所选的特定溶剂，但含水量的典型 范围是2％至15％(体积)的水，例如3％。对于某些溶剂，如乙酸乙 酯，低至1％(体积)水平的水即可获得该水合物(由此提供在适当溶剂 中的1％至15％(体积)水的合理范围)。或者，该水合物从含有少量(例 如2～5％(体积))有机酸如乙酸的水中结晶获得。

结晶和重结晶通常在低于室温下进行，例如0～30℃范围内如 25℃；或者，结晶可在较高温度下开始，例如30℃～60℃如50℃， 然后任溶剂温度冷却至室温或低温，例如0℃～30℃的范围内如20℃ 下完成。

可通过该水合物晶体的晶种诱导结晶，但这不是必须的。

化合物I按照已知方法制备，如WO94/05659中公开的那些。 WO94/05659的公开内容作为参考并入本说明书中。

当本说明书使用术语“预防与糖尿病相关的疾病”时，包括治 疗如胰岛素抗性、糖耐量损害、高胰岛素血症和妊娠期糖尿病症状。

糖尿病尤指II型糖尿病。