[发明专利]阿尔茨海默氏病的治疗方法

说明书

本申请是发明名称为“阿尔茨海默氏病的治疗方法”的发明专利申请的分案申请，其原申请的申请日为2004年5月3日，原申请号是200480012534.0(PCT/ES2004/000194)。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗和/或预防与淀粉样沉积物的存在相关的疾病的方法，该疾病包括阿尔茨海默氏病。

背景技术

关于生物化学现象和代谢现象的一些事实是已知的，这些现象与阿尔茨海默氏病(AD)的存在是相关的。在患有AD的患者脑中观察到的两种结构和组织病理学的改变是神经纤维的缠结(NFT)和淀粉样沉积物。虽然神经元内神经纤维的缠结还出现在其它的神经退行性疾病中，但是淀粉样沉积物在神经元内空间(神经炎斑块)以及接近于微脉管系统(脉管斑块)处均存在，这似乎是AD的特征。其中，神经炎斑块似乎最常见(Price，D.L.及同事，DrugDevelopment Research(1985)5：59-68)。

这些淀粉样斑块的主要成分是命名为淀粉样肽Aβ4的40-42个氨基酸的肽。

这些淀粉样肽Aβ4是一种源于被命名为淀粉样肽Aβ4的前体蛋白(βAPP)的膜糖蛋白的蛋白分解的多肽。这些蛋白(淀粉样肽的前体)包括695到770个氨基酸，它们全部由同一基因转录。

已经鉴定出了淀粉样肽Aβ4的两种主要变体，肽Aβ40和Aβ42，分别包含40和42个氨基酸，这些变体在生理和病理条件下均存在，但组织分布不同。42个氨基酸的变体是位于患有AD的患者的脑中的淀粉样斑块中的主要形式。

到目前为止，已经提出了不同的可能解决方案，以便提供对抗AD的可能的疫苗。

在EP526511中，建议将顺势疗法剂量的Aβ用于预先确认患有AD的患者。然而，由于所用的剂量，在血浆内循环的内源性Aβ的水平几乎没有变化，因而不会预想到具有治疗性的益处。

Schenk等人(Nature，1999；400：173-177)描述了具有Aβ42的转基因小鼠PDAPP的免疫作用，其过度表达人类突变体APP，因而可以防止淀粉样斑块、神经炎性营养不良和星形神经胶质增生的形成。

在WO9927944(Schenk D.)中，描述了通过给患者施用Aβ42来治疗AD。

在4个欧洲国家和美国的360名诊断有中等到中度AD的患者的III期临床试验中，其中将淀粉样肽Aβ42用作抗原，在一些患者中报导有脑炎后停止(Scrip Daily Online，2002年2月25日，S007455320，The Scientist 16[7]：22，2002年4月1日)。

利用内源性蛋白质作为疫苗(或者将天然存在于动物中的蛋白质作为疫苗接种)的问题(肽Aβ42通常就是如此)是有机体通过产生对抗Aβ42的抗体和对抗也许还具有至今尚为未知的生理功能的较小部分的抗体来应答，在一些可能的问题中，我们能够提及的是：由于对抗内源性蛋白质的抗体的产生而导致自身免疫性疾病的可能的发展；由于免疫系统不能识别内源性抗原而导致对于产生免疫应答的困难；以及急性炎性反应的可能的发展。

本发明是通过施用一种肽、与蛋白质结合的Aβ的C-末端部分针对阿尔茨海默氏病以及其它淀粉样蛋白病变的治疗，在本发明的优选具体实施例中所述蛋白质是匙孔血蓝蛋白。

发明内容

本发明涉及用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其它相关的淀粉样蛋白病变的疫苗。

根据本发明的优选具体实施例，提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其它相关疾病的疫苗，其克服了与利用肽、蛋白质或内源性免疫原相关的缺点。

以淀粉样沉积物为特征的其他疾病的实例是：岛状(islandic)遗传性综合症、多发性骨髓瘤、以及海绵状脑炎，包括克-雅氏病。

免疫应答的介入可以是主动的，如当施用免疫原用以诱导产生与患者体内的Aβ进行反应的抗体时，或者是被动的，如当施用的抗体自动与患者体内的Aβ进行反应。

出于本发明的目的，对下面的术语定义如下：