[发明专利]一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种含有曲安奈德棕榈酸酯的脂质微球注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术

曲安奈德是一种长效糖皮质激素类药物，具有强而持久的抗炎、抗过敏作用。主要用于治疗各种皮肤疾患、免疫性疾患、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、急性扭伤、慢性腰腿痛及眼科疾患等。因其疗效显著，临床应用范围不断扩大。目前，曲安奈德类药物已上市的剂型有曲安奈德气雾剂，曲安奈德口腔软膏，曲安奈德凝胶，曲安奈德益康唑乳膏，此类外用剂型虽有很强的抗炎效果，但长期大量使用可继发细菌、真菌感染，局部可发生痤疮、酒渣样皮炎、皮肤萎缩及毛细血管扩张等。市售的水针剂是醋酸曲安奈德注射液和曲安奈德注射液，因水溶性低，故均为混悬型注射液，临床应用上存在有很多问题，如不适宜静脉给药，只限于肌内、关节或局部注射；易引起皮肤萎缩、出血或溃疡，也可引起局部刺激和过敏反应；而且关节腔内局部给药时，药物吸收困难，容易沉积在骨膜上；而水溶性曲安奈德钠盐消除快，作用时间不能持久。

由于此类药物现有剂型固有的缺陷，导致其临床应用受到一定的局限。为了攻克这一缺陷，可以把曲安奈德合成其前体药物曲安奈德棕榈酸酯，并将其载到新的药物传递系统——脂质微球中，不但可以实现静脉注射，而且增加了药物的缓释作用，延长了药物在血液中的半衰期，增加了其生物利用度，从而增强曲安奈德的强而持久的抗炎、抗过敏作用，并能有效防止血栓发生，这对更好地发挥曲安奈德的临床疗效，减少不良反应发生，进一步促进和推广曲安奈德在临床中的应用具有重要意义。

曲安奈德棕榈酸酯作为一种前体药物，具有经体内酯酶水解成具有生物活性的代谢产物发挥疗效的特性。本品进入炎症病灶后，在酯酶的作用下缓慢的水解，生成活性代谢物曲安奈德而发挥抗炎疗效，其抗炎作用为氢化可的松的5倍，而钠潴留作用很小，这对于需长期使用该药物的慢性疾病，特别是慢性风湿性关节炎的治疗，能有效减轻副作用而发挥持久、缓慢的治疗作用。

到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以卵磷脂为乳化剂的水包油型(oil in water，o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服脂肪类食物消化后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人体内的行为同乳糜微粒亦相似。脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物的良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(LipidMicrosphere，LM)的名称也应运而生。LM的结构示意图见附图。

LM具有许多物理化学及生物学上的优点：①是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能做成注射液，而有机溶剂不仅本身有毒性、刺激性，还可能干扰药物效果。②可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。③可降低药物的刺激性。LM中药物被包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直接接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。④LM中的药物在体内由油相中缓慢释放，可避免药物在注射时由于初期浓度过高而引起的不良反应。⑤粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。

难溶或微溶于水的药物常因溶解度所限而无法制成静脉注射制剂，影响疗效的发挥。而难溶性药物往往具有一定的亲脂性，将其溶解或增溶于适宜的油相中制成静脉注射用脂质微球，可提高药物的溶解度。曲安奈德棕榈酸酯是曲安奈德-21-棕榈酸酯，在水中溶解度甚微，但具有很强脂溶性的，但在通常的植物油中溶解度稍小，如果选择通常的植物油将曲安奈德棕榈酸酯做成脂质微球注射用药物组合物，可能出现稀释时药物析出，注射部位疼痛或引发静脉炎、附加剂对人体产生毒性等问题。我们参考国外文献结合大量试验结果发现，选择大豆油和中链脂肪酸甘油三酯(MCT)混合作为油性介质，可使曲安奈德棕榈酸酯在二者混合物中的溶解度达到24.8mg/g，这样制得的脂质微球不仅大大提高曲安奈德的载药量，还实现了难溶性药物的静脉注射，而且制剂稳定性优于传统的水溶曲安奈德注射剂，更具有发展前景。