[发明专利]比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种比伐卢定无菌冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

比伐卢定为一种合成多肽，极易溶于水。因合成多肽类药物具有稳定性差、易被胃肠道中蛋白质水解酶降解、体内生物半衰期短、不易通过生物屏障等特点，通常选择注射途径给药，主要剂型为冻干粉针剂和注射剂。研究结果显示药物在溶液状态下很不稳定。

国外上市产品ANGIOMAX^TM为无菌冻干粉针剂，其采用氢氧化钠调节pH，其活性成分容易变性，产品存在比伐卢定降解明显和杂质含量高的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法。

本发明技术方案如下：

一种比伐卢定无菌冻干粉针剂，主要含有比伐卢定、辅料和pH调节剂，其特征在于：所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸钾、醋酸钾中的一种或一种以上。

其中，作为本发明优选方案之一，所述的pH调节剂采用碳酸钠或碳酸氢钠。其中更加优选pH调节剂为碳酸钠。

本发明所用的pH调节剂，优选调节产品的pH至4.5-6.5。所述的pH调节剂，优选用浓度为0.1mol/L-1.0mol/L的碳酸钠或碳酸氢钠。

本发明上述所述的比伐卢定冻干粉针剂，其中所用辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇、肌醇、葡聚糖、聚乙二醇、氯化钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上。作为优选，其中所述的辅料为甘露醇。

本发明所述的比伐卢定冻干粉针剂，活性成分含量一般为单位制剂中含比伐卢定5-300mg，其中优选为20-60mg，更优选所述的单位制剂中比伐卢定为60mg。

本发明另一目的是提供一种制备比伐卢定无菌冻干粉针剂的方法。所述方法包括下述步骤：(1)将比伐卢定和辅料用注射用水溶解；(2)用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH；(3)将步骤(2)所得溶液经0.22um滤膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得冻干粉针剂。

作为优选方案之一，其中所述冻干包括下述步骤：(1)在-40℃以下进行预冻处理，预冻时间为4小时；(2)进行冷冻干燥，冷冻干燥时间为27小时。

作为优选方案之一，所述制备比伐卢定无菌冻干粉针剂的方法，用碳酸钠或碳酸氢钠将pH调节为4.5-6.5，所用碳酸钠或碳酸氢钠的浓度优选为0.1mol/L-1.0mol/L。

本发明的比伐卢定冻干粉针剂，制剂稳定性良好。尤其是采用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH，与已有比伐卢定冻干粉针剂相比，在不引入其它物质的情况下，对比伐卢定的降解作用以及制剂中杂质含量远小于现有的比伐卢定冻干粉针剂，大大提高了产品的稳定性和临床适用性。

经过复溶性试验、与0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液的配伍稳定性试验以及光、温度、湿度对本品影响的试验表明，本品具有良好的复溶性和配伍稳定性，分别在强光(4500LX)照射条件下、在40或60℃条件下、在湿度92.5％条件下放置10天，比伐卢定含量和有关物质均几乎无变化，各项质量指标符合规定。

附图说明

图1：比伐卢定冻干曲线图

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

以下试验均按20支制剂(20毫升体积)配制。

(1)取比伐卢定原料药1.3641g，用少量注射用水溶解后，加入0.2mol/L的氢氧化钠调节pH约为5.30后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。

(2)取比伐卢定原料药1.3635g，用少量注射用水溶解后，加入0.5mol/L的氢氧化钠调节pH约为5.33后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。

(3)取比伐卢定原料药1.3644g，用少量注射用水溶解后，加入0.2mol/L的碳酸钠调节pH约为5.32后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。

(4)取比伐卢定原料药1.3632g，用少量注射用水溶解后，加入0.5mol/L的碳酸钠调节pH约为5.30后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。

上述4个试验的结果如表1所示。

表1不同pH调节剂的结果比较

试验结果表明，本发明采用碳酸钠PH调节剂，使得比伐卢定冻干粉针剂的稳定性大大提高，有关物质含量得到显著降低。