[发明专利]抑制凝血的抗体及其使用方法

说明书

本申请是申请日为1998年3月10日、申请号为98804169.3、发明 名称为“抑制凝血的抗体及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及新型抗体及使用该抗体抑制凝血的方法。特别地，本发 明涉及能够与天然人组织因子高亲和力地特异结合的新型抗体。本发明 抗体有多种应用，特别可用于降低体内凝血。

2.背景知识

凝血通过将血液流失减到最小而协助维持内环境稳定。一般说来， 凝血需要血管损伤、血小板聚集、凝血因子和抑制纤维蛋白溶解。凝血 因子通过一个包括由血管损伤到血块形成的级联反应起作用(主要参考 L.Stryer著《生物化学》(Biochemistry)，第三版，W.H.Freeman公司， 纽约；和A.G.Gilman著《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第八版，McGraw Hill公司，纽约，第1311 -1331页)。

众所周知，在凝血过程中，X因子(FX)激活为因子Xa(FXa)是一个关 键性的步骤。一般说来，FX通过与一种具有催化活性的复合体结合而转 变为FXa，该复合体中包括“组织因子”(TF)。TF是一种可被调控表达 的细胞膜蛋白，它与VII/VIIa因子结合而产生具有催化活性的复合体 (TF:VIIa)。血液凝块是在FXa介导的凝血酶原激活后形成的。通过使TF 失活为不能理想地产生TF:VIIa复合体的非天然形式，就可以将凝血最小 化。FXa的过量形成被认为有助于形成包括心瓣再狭窄在内的各种血栓。

血栓形成可能与一些侵入性的医学操作有关，例如心脏外科手术 (如血管成形术)，腹胸外科手术，动脉外科手术，器具(如斯滕特固定 模或导管)的安置，或动脉内膜切除术。血栓形成还可能会伴随各种血 栓栓塞性失调和各种凝血病发生，分别例如肺栓塞(如房颤并发性栓 塞)和弥散性血管内凝血。对体液的操作也会产生非预期性血栓，在输 血或取液样以及涉及体外循环的操作(如心肺旁路外科手术)和透析中 尤为如此。

抗凝剂常常被用来减轻或避免与血栓形成有关的血凝块。通过使 用一种适当的抗凝剂或其混和物，包括一或多种香豆素衍生物(如华法 林和双香豆素)，或带电聚合物(如肝素，水蛭素或hirulog)，常常可 以使凝血降至最小甚或消除。例如，见Gilman等，见上；R.J.Beigering 等，血液学年鉴(Ann.Hemathol.)，72：177(1996)；J.D.Willerson， 循环(Circulation)，94：866(1996)。

然而，抗凝剂的使用经常伴随着副作用，如出血、重阻塞、“白 凝块”综合症、刺激、出生缺陷、血小板减少和肝脏机能失常。长期 使用抗凝剂特别会增加致命性疾病的危险性(例如见，Gilman等，见 上)。

某些具有抗血小板活性的抗体也被用来减少各种血栓形成。例如， ReoPro^TM是一种治疗性抗体，它被常规性地施用，以缓解各种血栓栓 塞性紊乱，如由血管成形术、心肌梗塞、不稳定性绞痛和冠状动脉狭 窄导致的紊乱。另外，ReoPro^TM可被用作预防剂，以降低患心肌梗塞 和绞痛的危险性(J.T.Willerson，循环，94：866(1996)；M.L.Simmons 等，循环，89：596(1994))。

也已知某些抗凝血性抗体。特别地，已报道某些TF结合性抗体可 用来抑制凝血，这可能是通过干预有催化活性的TF:VIIa复合体的组 装而起作用的(例如见，Jeske等，SEM in THROM.and HEMO， 22：213(1996)；Ragni等，循环，93：1913(1996)；欧洲专利号 No.0420937B1；W.Ruf等，Throm.Haemosp.，66：529(1991)； M.M.Fiorie等，血液(Blood)，8：3127(1992))。