[发明专利]T－细胞介导的疾病的治疗

说明书

本申请是国际申请日为2004年5月14日的申请号为200480013249.0的中国发明专利申请“T-细胞介导的疾病的治疗”的分案申请。

技术领域

本发明涉及使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病和抑制T-细胞的激活。本发明也涉及包含某些二酮哌嗪类的药物组合物并且涉及合成二酮哌嗪类的方法。本发明还涉及制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法以增加或减少组合物中二酮哌嗪类的含量，并且涉及所得的改良药物组合物。

发明背景

T-细胞介导的疾病代表了大量的免疫系统疾病。具体地，T-细胞被认为是引发和保持自身免疫性疾病的细胞。自身免疫性疾病为只在美国就折磨着数百万人的一组80种严重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系统与内源性(自身)抗原的反应性。这些对自身抗原的免疫应答被自我-反应的T-细胞的持续或再发激活所维持，并且直接地或间接地，该自我-反应的T-细胞对自身免疫性疾病中所见的特征组织损伤和破坏负责。尽管已提出了自身免疫性疾病和其他T-细胞介导的疾病的很多种疗法，仍然存在对于其他疗法的需要。

发明概述

1)本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐：

其中：

R¹和R²，可以相同或不同，每个为：

(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；然而条件是，当R¹为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时，那么R²不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链，并且当R¹为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时，R²不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链；

(b)R¹为-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，和/或R²为-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸；或

(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链具有以下基团：

(i)-NH₂基团被-NHR³或-N(R³)₂基团所代替，其中每个R³可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(ii)-OH基团被-O-PO₃H₂或-OR³基团所代替，其中每个R³可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(iii)-COOH基团被-COOR³基团所代替，其中每个R³可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(iv)-COOH基团被-CON(R⁴)₂基团所代替，其中每个R⁴可以独立地为H或被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(v)-SH基团被-S-S-CH₂-CH(NH₂)-COOH或

-S-S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH所代替；

(vi)-CH₂-基团被-CH(NH₂)-或-CH(OH)-基团所代替；