[发明专利]植入型抗肿瘤药10－羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其是一种防止恶性实体肿瘤术后复发的10-羟基喜树碱双重缓释剂型及其制备方法。

背景技术

10-羟基喜树碱(10-HCPT)是一种拓扑异构酶I抑制剂，具有抑制拓扑异构酶I的酶活性作用，抑制拓扑异构酶参与DNA的复制、修复、遗传重组和转录。10-HCPT主要作用于DNA合成期，对G₀期细胞没有作用，对G₁、G₂、与M期细胞有轻微杀伤力。其抗肿瘤谱较广，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。临床主要用于治疗肝癌、大肠癌、肺癌和白血病。但此药毒副反应较大，主要表现为骨髓抑制，白细胞减少，胃肠道反应、泌尿道刺激等。同时，10-HCPT不溶于水，临床所用水溶性制剂系其钠盐制剂，破坏了其抗拓扑异构酶I活性结构α-羟基内酯环，降低了抗肿瘤活性。

病灶靶位给药可以根据肿瘤的类型和患病部位的不同进行靶位给药，并起到防止损伤正常组织和产生药物的耐药性的作用。而植入型给药系统是实现靶向给药的最直接方式。目前市场已有多种植入型靶向制剂。卡莫司汀生物降解植入剂已用于治疗脑部恶性肿瘤；组胺瑞林(histrelin)(商品名：Vantas)用于晚期前列腺癌的姑息治疗，可持续12个月释放合成的非肽类促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动药。国内第一个植入型抗肿瘤缓释制剂植入式5-氟尿嘧啶多聚缓释体于2003年由安徽中人公司研制成功并投入市场。

体内植入型制剂所需载体材料必须具有生物相容性，天然可降解性等。

制备可降解纳米粒子的材料分为天然高分子和合成高分子两类。前者主要是多糖、蛋白质和氨基酸等材料；后者主要有聚酯类、聚酸酐、聚酞胺类以及聚原酸脂类等。其中聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚己内脂(PCL)等已广泛应用。药物可被溶解、包裹或连接于纳米粒子表面。这些材料在体内随聚合物的水解变成水溶性片段和人体正常代谢产物后，随人体循环不断从体内排出。同时，纳米粒子包载的药物也不断地在体内得到释放并发挥药效。

甲壳素及其衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性，还有广谱抗菌、抗感染和很强的凝血作用，以及促进伤口愈合、调节血脂、降低胆固醇、增强免疫和抗肿瘤等多种生理活性作用，可被生物内的溶菌酶分解，应用于相关的医药领域时其安全性较其它合成材料更为可靠。壳聚糖基材料毒性极低，仅能引起很小的宿主反应，壳聚糖基植入体不会引起纤维性包囊膜，也不会导致慢性炎症。壳聚糖的无抗原性对诱导细胞增殖和最终促进植入体与宿主组织一体化具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种持续释药时间长，药物释放稳定，药物利用率高的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法。该制剂以肿瘤病灶手术后埋植方式给药，可实现局部靶向给药，以降低全身毒副作用，防治肿瘤复发。

本发明所述的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂的组成为载药微球、壳聚糖、卵磷脂和胶原，其中载药微球含HCPT与聚乳酸，按质量比，HCPT∶聚乳酸为1∶(5～20)；按质量比，植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂各组分的配比为载药微球∶壳聚糖∶卵磷脂∶胶原为4∶(1.5～0.5)∶(5～10)∶(0.5～5)。

聚乳酸的分子量最好为5000～10000道尔顿。

本发明所述的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂的制备方法包括以下步骤：

1、载药微球的制备：

1)将HCPT与聚乳酸按质量比为1∶(5～20)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中溶解，HCPT在DMF中的浓度为5～20mg/ml；

2)将上述溶液边搅拌边加水，至形成乳状悬浊液，所加水与DMF体积比在1∶(10～1)；

3)将以上悬浊液转移到透析袋内，放进水浴缸内透析后离心，收集沉淀，水洗后冻干得到载药微球；

2、颗粒制剂的制备：

1)以所要加入载药微球的质量为计算标准，乙酸溶液以体积为计算标准，载药微球∶乙酸溶液为4∶(0.2～1)(mg/ml)配制浓度为0.3％～2％的乙酸溶液；

2)按载药微球与壳聚糖的质量比为4∶(1.5～0.5)，载药微球和胶原的质量比为4∶(5～10)，载药微球与卵磷脂的质量比为4∶(0.5～5)，将壳聚糖、胶原、水溶性卵磷脂加入到上述乙酸溶液中；

3)将载药微球与以上所得溶液搅拌混匀后倒入压模罐中加压制模，得半固态条状制剂；