[发明专利]一种雷诺嗪的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗心绞痛药物雷诺嗪的合成方法。

背景技术

雷诺嗪(Ranolazine)为哌嗪衍生物，化学名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，是由美国Syntex公司开发创制的抗心绞痛新药。

根据文献报道，按照上哌嗪环的顺序不同，主要有以下两种方法：

方法1：

方法2：

方法1得到的中间体质量更易控制，可操作性比方法2好，而且方法1更适合于产业化，合成雷诺嗪一般采用此方法。方法1在制备中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的过程中，一般用二氯甲烷进行纯化，此方法需要萃取及去除二氯甲烷水分的步骤，操作较繁琐，且需要液体分离设备与吸收水分设施。另外，现有技术中对雷诺嗪的精制多使用硅胶柱，工业化生产较为困难，也有用混合溶剂对雷诺嗪进行重结晶的，但收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷诺嗪合成方法，以解决现有技术中的上述问题。本发明中的雷诺嗪合成方法先调节反应液PH值，将溶剂蒸干后再使用乙酸乙酯溶解过滤纯化中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，无需使用液体分离设备与吸收水分设施，简化操作步骤，并提高了中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的收率。

本发明采用的技术方案如下：

一种雷诺嗪的合成方法，包括以下几个步骤：

a：N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的制备

在反应容器中加入N-(2，6—二甲基苯基)氯乙酰胺、无水哌嗪溶于无水乙醇中进行反应，混合物搅拌回流3～5小时，冷至室温，用碱水调节pH＝9～10，回收溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液回收溶剂至干后加入无水乙醚搅拌析出沉淀，过滤，取沉淀干燥得N-(2，6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺；

b：雷诺嗪的制备

在反应容器中加入N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺和1—(2—甲氧基苯氧基)—2，3—环氧丙烷溶于无水乙醇进行反应，反应混合物搅拌回流3～5小时，反应完毕后回收溶剂得到雷诺嗪粗品。

在步骤a中，本发明合理的简化了操作步骤，采用反应液直接调节PH值蒸干后再用乙酸乙酯溶解过滤纯化的方法，与通常的使用二氯甲烷对N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺进行纯化的方法相比，操作方便易行，且无需使用液体分离设备与吸收水分设施，产品的收率较高，完全能满足步骤b所需原料的质量要求。

步骤a优选用碱水调节反应混合物pH＝9，使产物收集较完全。步骤a中所述的碱水优选为氨水。

步骤a中N-(2，6—二甲基苯基)氯乙酰胺：无水哌嗪的重量比为1：1.36～2，优选为1：1.72。

步骤b中N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺：1—(2—甲氧基苯氧基)—2，3—环氧丙烷的重量比为1:0.5～1.25，优选为1:0.8。

本发明中的雷诺嗪合成方法还可包括步骤c：将雷诺嗪粗品用乙醇/四氢呋喃溶液重结晶，得雷诺嗪纯品。本发明通过对混合溶剂的筛选，最后确定使用乙醇/四氢呋喃混合溶剂对产品进行重结晶，产品的收率和纯度明显提高。

步骤c的详细步骤如下：将雷诺嗪粗品溶于体积比为4～5：1乙醇/四氢呋喃溶液中，加热搅拌使溶解，加入活性炭，趁热过滤，滤液冷却析出结晶，过滤，滤饼用适量冷乙醇洗涤，60℃以下真空干燥得白色结晶性粉末，即为雷诺嗪纯品。

本发明中的雷诺嗪合成方法先调节反应液PH值，将溶剂蒸干后再使用乙酸乙酯溶解过滤纯化中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，无需使用液体分离设备与吸收水分设施，简化操作步骤，并提高了中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的收率。本发明还使用乙醇/四氢呋喃混合溶剂进行重结晶，得到的产品收率高，质量好。

附图说明

图1是本发明实施例制备得到的雷诺嗪的红外光谱图；

图2是本发明实施例制备得到的雷诺嗪的¹H-NMR谱图；

图3是本发明实施例制备得到的雷诺嗪的¹³C-NMR谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1