[发明专利]2－氯－4－氨基－6,7－二甲氧基喹唑啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于唑嗪类药物中间体的合成，具体的说，涉及2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成的制备方法。

背景技术

目前，2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于唑嗪类药物的合成。2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉是合成盐酸哌唑嗪(治疗高血压)、盐酸特拉唑嗪(治疗高血压)、甲磺酸多沙唑嗪(治疗前列腺增生)、盐酸布拉唑嗪(治疗轻中度原发性高血压)、阿呋唑嗪(治疗前列腺增生)等唑嗪类原料药的重要中间体。

1)以香草醛为起始原料，经甲基化、硝化、氧化、还原、环合、氯化、胺化等反应制得目标化合物(Ⅰ)(Qilu Pharmaceutical Affairs 2006 Vol.25，No.9，550～551p)，该合成路线甲基化用到剧毒物硫酸二甲酯影响操作人员健康和环境污染严重，氧化过程用到价格较贵的高锰酸钾废水废渣多，氯化过程用到剧毒溶剂N，N-二甲基苯胺或者高沸点溶剂N，N-二甲基甲酰胺等，产品总收率只有26％左右，这些均不利于产品的工业化生产；

2)以3，4-二甲氧基苯为起始原料，经过硝化、还原、脲化、化合水解、碱化精制制得目标化合物(Ⅰ)(专利CN1749250A)，该工艺路线步骤较短也革除了剧毒异氰酸酯的使用，但是该工艺还原过程需使用价格昂贵的重金属催化剂、高压釜催化加氢，环合过程五氯化磷和三氯氧磷用量很大，增加了三废污染问题，产品总收率只有30％左右，这些均增加了产品工业化的难度；

3)以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经硝化、氧化、还原、氰酸化、环合、氯化、氨化制得目标化合物(Ⅰ)(Chinese Journal of Pharmaceuticals1995，26(11)，516～518p)，该反应路线所采用的起始原料价格高、反应步骤多、收率低、并且存在严重三废污染和生产成本偏高等特点；

4)另外还有多篇文献报道通过不同路径制得目标化合物(Ⅰ)，如以4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料，先氨解为4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再催化氢化得4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，然后与氢氰酸缩合得化合物(Ⅲ)(JP59073558)；以6-藜芦酸为起始原料，经氧化、再与五氯化磷生成酰氯、与无水甲醇形成酯、经过金属催化氢化得4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与氰酸钾反应得到化合物(Ⅲ)(详见专利US3644354)；以藜芦醛为起始原料，经硝化、氧化、酰胺化、还原、环合制得化合物(Ⅲ)(J.Chem.Boc.1948，1759～1766p；J.Med.Chem，1977；20：146～149p)，化合物(Ⅲ)再经氯化、氨化得目标化合物(Ⅰ)，以上这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产问题。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种制备2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉成本低、污染小、收率高的方法。

本发明的目的是这样实现的：

(1)以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，将3，4-二甲氧基苯甲醛溶于碱性溶液中搅拌升温到20℃～60℃，再加入浓度为1％～50％的双氧水反应2～10小时，将3，4-二甲氧基苯甲醛氧化为3，4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制得3，4-二甲氧基苯甲酸固体；

(2)将3，4-二甲氧基苯甲酸固体溶于三氯甲烷中，冷却到15℃～50℃加入浓度为65％～97％的硝酸与3，4-二甲氧基苯甲酸反应2～10小时，过滤、干燥制得4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体；

(3)将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度1％～10％的盐酸加入到浓度5％～15％的氯化钠溶液中，搅拌升温到60℃～85℃反应2～10小时，过滤得到滤液；

(4)在步骤(3)的滤液中加入酸性溶液调PH为5～7，然后加入氰酸钠，在25℃～35℃温度下反应1～5小时，过滤，将滤液冷却析出2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉固体；将制得的2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉直接用碱水精制，所用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾等，所用碱的量以调节反应液PH＝14计，精制温度为80～95℃。

(5)将2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在80℃～120℃反应2～6小时，倾入冰水混合物中搅拌0.5～2小时，过滤、水洗、干燥得到2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉固体；