[发明专利]一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰 (rasagiline)及其药物上可接受的盐的透皮药物贴片，含有至少一种亲水性的聚合物基质， 该贴片的PH值不大于7.0，尤其在不小于3.0到不大于6.5之间。

技术背景

雷沙吉兰(rasagiline)是一种选择性单胺氧化酶B抑制剂，用于治疗中枢神经系统疾病， 如帕金森氏病(PD)、抑郁症等，已在欧洲上市。雷沙吉兰的化学结构式如下。

帕金森氏病是神经中枢中的多巴胺能神经退化，神经递质多巴胺释放量减少的结果。由 于多巴胺递质释放量的不足，造成患者的肌肉控制失调，引发震颤、肌肉僵直，浑身发紧， 关节活动不灵活，甚至翻身都困难、行动迟缓动作缓慢、笨拙、活动不协调，严重者站立、 行走都很困难、姿势异常等症状。

药物治疗帕金森氏病症(PD)的主要目的都在于直接或间接地提高大脑内的多巴胺含量。 治疗帕金森氏症的主要药品有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗 胆碱能药物等。60年代后期，左旋多巴(L-dopa)作为神经递质多巴胺的替代药物，开始应 用在帕金森氏病的治疗上，至今仍然是主要的治疗药物。由于左旋多巴在大脑外迅速脱羧而 转变成多巴胺，导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此，左旋多巴通常与脱 羧酶抑制剂共同使用，提高左旋多巴通过脑血屏障的能力。治疗帕金森氏病的另一个药品类 别是多巴胺受体激动剂(dopamine agonist)，包括麦角溴胺和培高利特甲磺酸盐。通过抑制 分解多巴胺的酶来提升多巴胺在大脑中的含量。多巴胺激动剂有较长的半衰期，可直接作用 于受体，可减少左旋多巴的给药次数和剂量。

雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，一项双盲随机临床研究考察 了雷沙吉兰治疗早期PD的有效性(Arch Neurol，2004；61：561～566)。研究纳入404例早期 PD患者，患者接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗1年，或先接受6个月雷沙吉兰再服 用6个月安慰剂。主要评估指标为统一帕金森病综合评分量表(UPDRS)的分值变化。结果显 示，371例患者完成了临床研究，全年用2mg/d雷沙吉兰治疗的患者比后6个月接受安慰剂 治疗的患者的平均UPDRS分值低2.29个单位，比全年1mg/d接受雷沙吉兰治疗的患者的平均 UPDRS分值低1.82个单位。研究者总结，全年接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗的患 者的功能衰退程度较安慰剂组低。尽管雷沙吉兰与其它抗震颤麻痹药物相似，但本品毒副作 用(主要包括失眠、恶心和幻觉)的发生率更低。

由于雷沙吉兰药效很强，而且口服给药时，进食却会使血药峰浓度下降60％，再加上帕 金森病患者行动不便，口服给药困难，所以把雷沙吉兰制成至少二天一次或更长时间给药一 次的经由皮肤施药是必要的。另外雷沙吉兰虽是选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，但在 血药浓度大的时候，会同时抑制MAO-A、MAO-B，产生所谓的“乳酪反应”：既服用不可逆非 选择性的药物时，如果患者同时服用含有酪胺或多巴胺的药品或食物，会引起高血压危象。 因为熟的乳酪中含有大量酪胺成分，所以这种反应叫做″乳酪反应″。有报道表明：当病人口 服雷沙吉兰10mg/天并和左旋多巴联用时，会因为高血压和体位高血压等心血管不良反应而 中断治疗。这些不良反应可能与MAO-A、MAO-B的非选择性抑制相关。雷沙吉兰透皮贴片吸收 温和，可以避免或减小″乳酪反应″。而且一旦患者因″乳酪反应″感到不适，也可立即撕去贴 片，避免产生更严重的后果。

在US2004013620中已经描述过一种经由皮肤治疗的体系，其中的活性成分包括了雷沙 吉兰，其特征在于使用了有以下式结构的透皮渗透促进剂：

该透皮渗透促进剂对促进雷沙吉兰的经皮透过效果并不特别理想，且采用的是喷雾透皮 吸收，给药不便。寻找一种用药方便，且透皮效果更好的贴剂，为患者提供更多的选择很有 必要。