[发明专利]2，6－二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物及其合成，具体涉及2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤作用药物中的应用。

背景技术

目前国际上临床常见的抗肿瘤药物约80余种，一般根据其来源和作用机理分类，可分为抗代谢药物、放射增敏剂、激素类药物、免疫调节剂、纺锤体有丝分裂抑制剂(mitotic spindle inhibitor)以及作用于DNA的药物。作用于DNA的药物一般又分为烷化剂、DNA沟区结合剂和嵌入剂(CurrMed.Chem.2001，8(5)：476-505)。DNA嵌入剂的主要作用机制是引起基因移码突变，因为它们的结构与一个嘌呤-嘧啶对十分相似，故能嵌入两个相邻DNA碱基对之间造成双螺旋的部分解开(两个碱基对原来相距0.34nm，当嵌入一个其他分子后，即变成0.68nm，从而在DNA复制过程中，使链上增添或缺失一个碱基，使该部位后面的全部遗传密码发生转录和翻译错误。DNA嵌入剂通过插入DNA碱基对，抑制RNA的转录和DNA的复制，从而表现出抗肿瘤的活性。

蒽环类药物为典型的DNA嵌入剂。蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、洋红霉素等，对70％实体瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、急性白血病等，主要药理作用机制是插入DNA双螺旋结构，拟制依赖DNA的RNA合成过程，使得转录和翻译错误。另外，蒽的氮杂衍生物---吖啶(Acridine)类药物，相当于蒽的10位碳原子被氮原子所取代，因此该类化合物也属于DNA嵌入剂。在吖啶类9-氨基吖啶的衍生物中，如安吖啶(N-[4-(9-吖啶氨基)甲基苯基]甲磺酰胺)、4-(9-吖啶胺基)甲基苯胺、9-苯胺-2，3-亚甲基二氧吖啶等均显示出较好的抗肿瘤活性，部分化合物已应用于临床。最近有研究报道二氨基吖啶的衍生物1′，1″-(吖啶-3，6-二烃基)-3′，3″-二烷基双脲，具有细胞毒素活性，其主要作用机制也是通过结合DNA后芳环插入DNA碱基对，导致转录和翻译错误(Bioorg.Med.Chem.2008.Jan.19)。

与二氨基吖啶具有相似构型的2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物，目前主要用于合成光敏聚合物，应用于高性能纤维、微电子装置和特殊的电子材料(Polym.Int.48：421±425(1999))，其生物和药理活性还未有相关报道。

据文献报道，有关2，6-二(4-氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物(Ia)的制备方法如下：硝基苯甲醛和环戊酮环合成(IVa)化合物后，分两条路线还原制得化合物(Ia)。路线一：以乙醇为溶剂，Pd/C-水合肼为还原剂，反应完全后趁热过滤，滤液旋转蒸发得到的固体用四氢呋喃/乙醚(1∶2)的混合溶液重结晶得到化合物(Ia)(Eur.Polym.J.Vol.28.No.4.pp 439-448，1992)。路线二：以乙醇作为溶剂，铁粉、氯化铵和对苯二酚作还原剂，需氮气保护回流反应，反应完全后将反应液在0-5℃下放置5个小时，过滤后将滤液倒入2000ml蒸馏水中，再次过滤得到的固体用氯仿重结晶，即得化合物(Ia)(Polym.Int.48：421±425(1999))。这些路线不足之处在于：选择性低，生产难以控制，副产物多，收率低，最高不超过90％。

发明内容

本发明的目的为提供一类新型的2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物，制备方法及其制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物具有下述结构：

其中：

R₁为氢原子，n＝0或1；或R₁为甲基或烷基，n＝1；

R₂为氯原子或其它卤素原子。

该2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物的结构特点是：(1)具有五个环；(2)具有α‘α不饱和酮键；(3)氨基在苯亚甲基环上。

本发明提供的2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮化合物可按以下步骤制备：

(1)以硝基苯甲醛II和环烷酮III为起始原料，在离子液体[bmim][BF₄]中以三氯化铟为催化剂缩合得到2，6-二(硝基苯亚甲基)环烷酮IV，其反应温度为50～70℃，反应时间为6～12h：其结构和反应式如下：

(2)化合物IV通过还原反应得到2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮I，加热回流，反应时间为1～6h，其结构和反应式如下：