[发明专利]氯法拉滨的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯法拉滨的合成方法。

背景技术

氯法拉滨(Clofarabine)，化学名称2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤。它属于一种核甘酸类似物，藉由抑制DNA聚合酶及核糖核酸还原酶的方式达到抗肿瘤作用。氯法拉滨是目前唯一适合用于治疗儿童白血病的药物，治疗有效率非常高，病人耐受性好，具有潜在广谱抗肿瘤特性。

中国医药工业杂志2006，37(8)：508～510公开了“氯法拉滨的合成”，该现有技术的合成方法的各步收率低，导致总收率较低，仅为5％，因而其生产成本较大，不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种各步收率高，总收率较高，易于实现工业化生产的氯法拉滨的合成方法。

本发明包括如下步骤：

(1) 1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为起始原料，在溴化氢的二氯甲烷溶液中发生重排反应生成2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖；

(2) 步骤(1)中的产物再与磺酰氯和咪唑反应生成2-脱氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步骤(1)中的产物与磺酰氯或咪唑的摩尔比均为1∶1～20，反应温度为-40～0℃，反应时间为5～200h；

(3) 步骤(2)中的产物在氟化氢水溶液和氟氢化钾的条件下发生氟代反应生成2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖；

(4) 步骤(3)中的产物在溴化氢的醋酸溶液中发生溴代反应生成1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步骤(3)中的产物与溴化氢的摩尔比为1∶1～20，反应温度为0～200℃，反应时间为5～200h；

(5) 步骤(4)中的产物在叔丁醇钾或叔丁醇钾与氢化钙的混合物中与2-氯腺嘌呤发生缩合反应生成2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤；

(6) 步骤(5)中的产物在氢氧化锂下脱苯甲酰基保护得氯法拉滨。

所述步骤(1)中1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与溴化氢的摩尔比为1∶1～100，反应温度为-20～5℃，反应时间为1～10h；优化摩尔比为1∶1～100，反应温度为-20～5℃，反应时间为1～10h。

所述步骤(2)中2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与磺酰氯或咪唑的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为-30～-10℃，反应时间为10～100h。

所述步骤(3)中2-脱氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与氟化氢或氟氢化钾的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为130～200℃，反应时间为10～100h；优化摩尔比均为1∶1～10，反应温度为130～200℃，反应时间为10～100h。

所述步骤(4)中2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖与溴化氢的摩尔比为1∶1～10，反应温度为0～100℃，反应时间为10～100h。

所述步骤(5)中1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与叔丁醇钾或叔丁醇钾与氢化钙的混合物的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为0～25℃，反应时间为10～100h；优化摩尔比均为1∶1～20，反应温度为0～100℃，反应时间为5～200h。

所述步骤(6)中2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤与氢氧化锂摩尔比为1∶1～10，反应温度为0～25℃，反应时间为10～100h；优化摩尔比为1∶1～10，反应温度为0～25℃，反应时间为10～100h。

本发明反应第一步以起始原料在溴化氢的二氯甲烷溶液中发生重排反应，与现有技术中采用氯化氢相比，本步骤由于不产生中间体，转化完全，提高了收率；第二、四步优化了反应条件，第三步选择了在氟化氢、氟氢化钾的条件下发生反应，提高了收率；第五步加入叔丁醇钾，提高了反应的选择性，反应杂质少，提高了收率；第六步中的氢氧化锂为弱碱性，副反应少，收率提高。本发明由于该合成方法各步收率高，获得的氯法拉滨的总收率达47.2％左右，易于实现工业化生产。

下面结合附图和具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。

附图说明

附图为本发明氯法拉滨合成路线简图。

具体实施方式

实施例1