[发明专利]氯法拉滨的合成方法

权利要求书

1.一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖为起始原料，在溴化氢的二氯甲烷溶液中发生重排反应生成2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖；

(2)步骤(1)中的产物再与磺酰氯和咪唑反应生成2-脱氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步骤(1)中的产物与磺酰氯或咪唑的摩尔比均为1∶1～20，反应温度为-40～0℃，反应时间为5～200h；

(3)步骤(2)中的产物在氟化氢水溶液和氟氢化钾的条件下发生氟代反应生成2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖；

(4)步骤(3)中的产物在溴化氢的醋酸溶液中发生溴代反应生成1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步骤(3)中的产物与溴化氢的摩尔比为1∶1～20，反应温度为0～200℃，反应时间为5～200h；

(5)步骤(4)中的产物在叔丁醇钾或叔丁醇钾与氢化钙的混合物中与2-氯腺嘌呤发生缩合反应生成2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤；

(6)步骤(5)中的产物在氢氧化锂下脱苯甲酰基保护得氯法拉滨。

2.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与溴化氢的摩尔比为1∶1～200，反应温度为-30～15℃，反应时间为1～20h。

3.根据权利要求2所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与溴化氢的摩尔比为1∶1～100，反应温度为-20～5℃，反应时间为1～10h。

4.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与磺酰氯或咪唑的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为-30～-10℃，反应时间为10～100h。

5.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中2-脱氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与氟化氢或氟氢化钾的摩尔比均为1∶1～20，反应温度为80～250℃，反应时间为5～150h。

6.根据权利要求5所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中2-脱氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与氟化氢或氟氢化钾的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为130～200℃，反应时间为10～100h。

7.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中2-脱氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖与溴化氢的摩尔比为1∶1～10，反应温度为0～100℃，反应时间为10～100h。

8.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与叔丁醇钾或叔丁醇钾与氢化钙的混合物的摩尔比均为1∶1～20，反应温度为0～100℃，反应时间为5～200h。

9.根据权利要求8所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖与叔丁醇钾或叔丁醇钾与氢化钙的混合物的摩尔比均为1∶1～10，反应温度为0～25℃，反应时间为10～100h。

10.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤与氢氧化锂的摩尔比为1∶1～20，反应温度为0～100℃，反应时间为5～200h。

11.根据权利要求10所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤与氢氧化锂的摩尔比为1∶1～10，反应温度为0～25℃，反应时间为10～100h。