[发明专利]水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及冬凌草甲素，尤其涉及水溶性冬凌草甲素衍生物及其制备方法。

背景技术

冬凌草来源于唇形科香茶菜属植物碎米桠(Rabdosia rubescens(Hemsl.)Hara)。70年代，河南省医学科学研究所、河南医科大学和云南省植物研究共同对冬凌草的化学成分、药理作用及临床疗效进行了研究。发现了其中的主要抗癌活性成分——冬凌草甲素(Oridonin)和冬凌草乙素(Ponicidin)等。《中华人民共和国药典》1977年版将冬凌草收载。由于该植物及其主要活性成分良好的抗肿瘤作用和它们在毒性实验中显示的无明显毒性，冬凌草引起了国内外医药界学者的广泛关注。

从香茶菜属植物中已分离出的100多个二萜类成分中，有一定抗肿瘤活性的有30多个。其中具有冬凌草甲素型(贝壳杉烯型)的有17种左右，而他们在植物中的含量以冬凌草甲素为最高，其活性研究也以冬凌草甲素的为最多。冬凌草甲素是具有α-亚甲基环戊酮的二萜类化合物，具有确切的体外以及体内的抗肿瘤活性，抗癌谱也较广，如对人体食管鳞癌细胞、s180、艾氏腹水癌、人肝癌BEL-7402、网织细胞肉瘤实体型(ARS)、肺癌SPCA-1细胞等均有明显的杀伤作用(河南省医学科学研究所药理药化组，一种新的抗肿瘤物质-冬凌草甲素，科学通报，1978，23(1)：53-56；张守伟，刘加军，复方冬凌草甲素对肺癌SPCA-细胞的端粒酶活性的影响，临床肺科杂志，2003，8(3)：204-206)。

冬凌草甲素为无色棱柱状结晶，味道极苦，不溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有机溶剂，冬凌草甲素的水溶性仅为0.75mg/ml，其水溶性差的性质大大限制了其作为药物的应用。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种高水溶性冬凌草甲素衍生物，其作为冬凌草甲素前药化合物在血液中可以很快转化成冬凌草甲素。

本发明的另一个目的在于提供高水溶性冬凌草甲素衍生物的制备方法。

本发明冬凌草甲素衍生物用下述通式(1)表示：

R1，R2，R3和R4各自单独代表：PO₃M₂、SO₃M、CO(CHX)nCO₂M、H或COR5；

其中：

M代表金属离子或胺盐离子，优选为Li⁺，Na⁺，K⁺，1/2Mg⁺⁺，1/2Ca⁺⁺或者NR6R7R8R9⁺；

R5代表C1-C6的直链或支链的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等；或者含有水溶性基团的取代烷基，所述水溶性基团优选为：胺基、羧酸基、磷酸基或者磺酸基；

R6，R7，R8，R9各自单独代表：H、C1-C6的直链或支链的烷基、或者取代烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等；

N＝1-5；

X代表：H、OR10、NR11R12、CO₂M或者CO₂NR6R7；

R11和R12各自单独代表：H、C1-C6的烷基或者取代烷基，R10代表H、C1-C6的直链或支链的烷基、或者取代烷基。

优选的本发明化合物是其中R1代表CO(CHX)nCO₂Na，R2、R3和R4代表H，最优选为R1代表CO(CH₂)₂CO₂Na，R2、R3和R4代表H。

优选的本发明化合物是其中R1代表PO₃Na₂，R2、R3和R4代表H。

优选的本发明化合物是其中R1和R2代表PO₃Na₂，R3和R4代表H。

优选的本发明化合物是其中R1代表SO₃Na，R2代表H或SO₃Na，R3和R4代表H。

优选的本发明化合物是其中R1代表COCHNH₂CH₃，R2、R3和R4代表H。

一种制备如通式(1)所示冬凌草甲素衍生物的方法，包括以下步骤：

1)将冬凌甲素在酸性条件下与酮反应，利用冬凌草甲素的一个半缩酮羟基和一个羟基形成缩酮保护，形成通式(2)所述化合物，化学反应式如下：