[发明专利]绿原酸及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体而言涉及一种合成绿原酸及其衍生物的方法。

背景技术

5-氧-苯烯丙酰奎尼酸类化合物是一类常见的具有多种生理活性的天然产物的总称，其中最为著名的是绿原酸。绿原酸(Chlorogenic acid)是由咖啡酸(caffeic acid)与奎尼酸(金鸡纳酸，quinic acid)缩合形成的单取代缩酚酸，异名咖啡鞣酸，化学名5-氧-咖啡酰奎尼酸(5-O-caffeoylquinic acid)，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化台物。绿原酸为众多药材，如金银花、茵陈、杜仲以及中成药，如复肝尼、双花注射液、粉刺口服液等的抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，同时也是某些中药制剂质量控制的重要指标。

绿原酸具有广泛的生物活性，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。

由于绿原酸及其它咖啡酰奎尼酸类化合物广泛存在于自然界，目前主要是提取分离获得，关于该类化合物合成方法的研究则相对较少。一般来讲该类化合物合成用的是酰氯法，合成产率不高。1955年，Panizzi等人报道了绿原酸的首次化学合成，该法采用奎尼酸为原料，经过七步反应，总产率小于5％(Panizzi，L.；Scarpati，M.，L.；Oriente，G.(1955)Experientia，11，383-384)。此法明显的不足之处是借助了一个不合适的奎尼酸前体化合物骨架，致使多步都需要使用羟基的保护策略及后续繁琐的酸碱性脱保护基操作，而绿原酸在碱性条件下很容易被氧化，因此整个过程导致产率很低。Hemmerle等人在1997年为了研究绿原酸及其衍生物对葡萄糖-6-磷酸酶体系的抑制活性，合成了一批咖啡酰奎尼酸类化合物的衍生物(Hemmerle，Horst；Burger，Hans，Joerg；Below，Peter；Schubert，Gerrit；Rippel，Robert；Schindler，Peter W.；Paulus，Erich；Herling，Andreas W.(1997)Journal of Medicinal Chemistry，40(2)，137-145)。其合成路线如下所示，他们在合成中同样也使用了一个奎尼酸前体化合物骨架，但使用的都是酸敏感的保护基，避开了在碱性条件下的水解，因此合成产率有所提高(达到22～32％)：

尽管上述方法的产率有所提高，但是该合成方法无法应用于大量衍生物合成，因此寻找高产率有效的合成方法对于绿原酸及其衍生物的工业化生产及医药领域的应用是一件十分有意义的工作。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种绿原酸及其衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，操作简单，步骤短，后处理简单，产率从中等到良好。本发明提供的新型绿原酸及其衍生物的合成方法的反应式：

其中X表示一种或多种给电子和/或吸电子取代基；R₁和R₂可相同或不同，选自氢、含1～8个碳的烷基或含6～10个碳的芳基，或R₁和R₂与相邻的碳原子一起代表含3～7个碳原子的饱和或不饱和环。

化合物(II)中的取代基X优选的给电子基团为羟基、烷基、烷氧基或胺基；优选的吸电子基团为直接与芳环相连的氟、氯、溴、碘、氰基、醛基、三氟甲基或羧基。

通过以下步骤实现：

(1)缩合反应：将化合物(II)所示之苯烯丙酸化合物与化合物(III)所示之偕二氧叉保护奎尼酸类化合物反应，生成化合物(IV)；

其中反应是在有机溶剂中搅拌下进行，在缩合剂和有机碱的催化下，反应温度0～100℃，反应时间1～72小时。本发明中所用缩合剂是二环己基碳二亚胺(DCC)及其类似物，所述类似物是甲基异丁基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或环己基异丁基碳二亚胺；

本发明中所用有机碱选自吡啶、醇钠、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯烷中的一种或多种；

本发明中所用有机溶剂选自吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃或中的一种或多种；