[发明专利]聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药及其制备方法和化学修饰剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇修饰的紫杉醇衍生物及其制备方法和化学修饰剂技术领域。 

背景技术

紫杉醇(taxol)是由Wall等人于1963年从红豆杉的树皮中提取分离得到的，它是一种具有促进微管聚合的抗癌药物，是目前应用最为广泛的抗肿瘤药物之一，在多系统肿瘤的治疗中具有良好的疗效，临床主要应用早治疗乳腺癌和卵巢癌上。但是紫杉醇存在难溶于水及半衰期短等缺点，给静脉注射带来了很大困难。最早的是采用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor)与无水乙醇1∶1的混合液来稳定紫杉醇，该方法虽然可以增加紫杉醇的水溶性，但不良反应严重。为了有效消除不良反应、提高治疗效果，改善紫杉醇的水溶性成了改进疗效的关键，人们也做了许多尝试。 

增加紫杉醇水溶性的主要方法分为物理方法和化学方法。物理方法是将紫杉醇制成乳剂、脂质体、微球等制剂，以达到改善其水溶性的效果；而化学方法是利用紫杉醇母核C2’位、C7位的羟基引入水溶性基团，以获得水溶性较大的紫杉醇衍生物。所得产物目前都还没有应用与临床，但是据文献表示，它们大部分都表现出良好的抗肿瘤活性，且性质稳定。对紫杉醇的化学修饰剂按照分子量分包括两类：小分子修饰剂和高分子修饰剂。小分子修饰剂包括：丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、氨基酸、苹果酸、N-甲基吡啶盐衍生物等；水溶性高分子包括：聚乙二醇衍生物、聚甲基丙烯酸的共聚物、聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物等。其中修饰剂以小分子居多，这导致修饰后的衍生物极不稳定，存在半衰期较短的问题，而已有的使用高分子修饰的产物又存在对小分子药物修饰时载药量偏小的问题，这些都将阻碍紫杉醇前药的研究和应用。 

药物修饰剂的选择是药物修饰的关键，PEG具有良好的物理性能及化学性能，对药物进行PEG修饰可以改善药物的理化和药效性质，特别是对半衰期影响效果明显，以PEG为载体对紫杉醇进行化学修饰已引起了大家的关注。中国专利200510027736.9公开了一种以聚乙二醇为载体，以羟基乙酸、L-乳酸或者它们的齐聚物为连接臂，在紫杉醇或多烯紫杉醇的2’或者7’位羟基上发生键合反应，得到了新型紫杉醇或多烯紫杉醇前药。中国专利00109748.2则公开了一种聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药，利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇与紫杉醇或者是把聚乙二醇与多烯紫杉醇键接起来构成紫杉醇或多烯紫杉醇的衍生化合物。此外，中国专利97194360.5则将紫杉醇或多烯紫杉醇与水溶性螯合剂、聚乙二醇或者聚(L-谷氨酸)或聚(L-天冬氨酸)之类的聚合物共轭制成的。上述修饰方法中，作为修饰剂的连接臂都是一些易于降解且对生物体无害的小分子，但这些修饰方法都有一个共同的不足之处，PEG载体对药物分子的载药量非常有限，每一条PEG链只能连接一个紫杉醇分子。 

发明内容

本发明所要解决的首要技术问题是提供一种聚乙二醇为载体的水溶性的紫杉醇的前药，以苹果酸做连接臂，使聚乙二醇修饰剂连有多个羧基，使其载药量明显增大。该紫杉醇衍生物，具有良好的水溶性。 

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种聚乙二醇为载体的水溶性的紫杉醇的前药的制备方法。 

本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种聚乙二醇为载体的水溶性的紫杉醇的前药的化学修饰剂。 

本发明解决上述首要技术问题所采用的技术方案为：一种聚乙二醇为载体的水溶性的紫杉醇的前药，其特征在于：它是紫杉醇与以苹果酸为连接臂的分枝型聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇衍生物作用后的产物，其结构式为： 

分枝型PEG修饰剂1： 

分枝型PEG修饰剂2： 

它就是把聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇与苹果酸相连，使每一条PEG链连上2个或4个羧基，得到如上结构的分枝型PEG修饰剂，PEG修饰剂再与紫杉醇的2’-羟基通过酯键相连，得到紫杉醇衍生化合物，即紫杉醇的前药： 

作为优选，聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇的分子量为2000～20000。