[发明专利]聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药及其制备方法和化学修饰剂无效

专利信息
申请号: 200810061338.2 申请日: 2008-04-30
公开(公告)号: CN101569747A 公开(公告)日: 2009-11-04
发明(设计)人: 张剑锋;陈晓彬 申请(专利权)人: 宁波大学
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
代理公司: 宁波诚源专利事务所有限公司 代理人: 袁忠卫
地址: 315211浙江省宁波市江北区*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 聚乙二醇 载体 紫杉醇 及其 制备 方法 化学 修饰
【权利要求书】:

1.一种聚乙二醇为载体的紫杉醇的前药制备方法,其特征在于:步骤1是PEG或mPEG羧酸酯的制备,将PEG或mPEG先变成醇钠,再与溴乙酸叔丁酯反应后得羧酸酯;步骤2是羧基PEG或mPEG的制备,将羧酸酯水解制成羧基PEG或mPEG;步骤3是羧基PEG或mPEG活化;步骤4是分枝型PEG或mPEG修饰剂的合成,与苹果酸反应制得含有多个羧基的分枝型PEG或mPEG;步骤5是分枝型PEG或mPEG活泼酯的制备;步骤6是分枝型PEG或mPEG修饰的紫杉醇前药的合成,用分枝型PEG或mPEG与紫杉醇反应,制得白色固体状的紫杉醇前药;

步骤1是将经过真空干燥的PEG或mPEG溶于经过金属钠干燥的1,4-二氧六环中,加入金属钠,搅拌至无气泡放出,静置后减压抽滤,将滤液浓缩;以KI作催化剂,在室温搅拌下滴加溴乙酸叔丁酯,完毕后继续搅拌反应,然后用无水乙醚萃取,再次过滤,真空干燥,得到PEG或mPEG的羧酸酯;

步骤2是将所得羧酸酯溶于NaOH溶液,水解反应后,再用盐酸调节pH值至2.8~3.0,减压蒸馏蒸除水分,所得固体溶于二氯甲烷,过滤除去少量固体杂质,滤液用乙醚沉淀,收集沉淀,固体真空干燥,再乙酸乙酯重结晶,获得羧基PEG或mPEG.;

步骤3是将羧基PEG或者mPEG溶于二氯甲烷,待溶解后,降温至0~5℃,按以下摩尔比投料:羧基∶二环己基碳二亚胺∶N-羟基丁二酰亚胺=1∶2∶2,先加入DCC室温下搅拌反应后,再加入NHS,然后室温条件下搅拌反应,反应完毕,过滤除去反应生成的二环己基脲,然后用乙醚将活化后的PEG或mPEG产品沉淀析出,用乙醚淋洗,真空干燥;

步骤4是称取经过干燥处理苹果酸,溶于吡啶中,待溶解后,加入二氯甲烷,再加入DCC,密闭条件下搅拌反应,然后加入分枝型PEG或者mPEG活泼酯,再搅拌反应,所得溶液过滤除去所生成的固体,溶液进行减压蒸馏,取剩下液体,用盐酸洗涤来除净剩余的吡啶,用二氯甲烷溶解,然后再用无水乙醚进行萃取,过滤,再真空干燥获得分枝型PEG修饰剂或者mPEG修饰剂;

步骤5是把分枝型PEG或mPEG溶于二氯甲烷,待溶解后,降温至0~5℃,按照羧基∶DCC∶NHS为1∶2∶2的摩尔比,分别加入DCC和NHS,室温下搅拌后再自然升至室温,继续搅拌反应,然后过滤除去反应生成的二环己基脲,然后用乙醚将活化后的产品沉淀析出,用乙醚淋洗,滤出产物,真空干燥;

步骤6是称取分枝型PEG修饰剂或mPEG修饰剂溶于二氯甲烷,降温至0~5℃, 加入紫杉醇、DMAP和DCC,搅拌反应,自然升温至室温,继续反应,然后加入10%HAc/THF分解过量的DCC,用HCl溶解洗涤,无水Na2SO4干燥,除去干燥剂,滤液浓缩后用异丙醇重结晶,过滤,真空干燥后得白色固体状产物。 

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