[发明专利]原卟啉钠的生产和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及原卟啉在制备用于治疗或预防肝损伤的药物中的应用以及原卟啉的制备方法和其产品。

背景技术

原卟啉(英文名为Protoporphyrin)的化学名称为7，12-二乙烯基-3，8，13，17-四甲基-21H，23H-卟吩-2，18-二丙酸(7，12-Diethenyl-3，8，13，17-tetramethyl-21H，23H-porphine-2，18-dipropanoic acid)。原卟啉是最初从哺乳动物血液中提取分离出的肝脏机能改善剂，其(尤其是原卟啉钠)具有促进细胞组织呼吸，改善蛋白质和糖代谢，抗补体结合等作用。动物试验表明，原卟啉对四氯化碳所致肝损伤具有明显降低氨基转移酶等的作用(如参见，凌树森等.中国药理学报，4(4)：233-236)，临床上适用于急性肝炎、各型病毒性肝炎，对肝硬化、胆囊炎胆石症亦有效，可使症状改善、肝肿缩小、氨基转移酶、浊度试验、黄疸指数等指标改善。

然而，肝损伤的成因非常复杂，除了四氯化碳或其他肝毒性药物造成的急性肝炎和肝炎病毒造成的病毒性肝炎之外，免疫系统中的淋巴细胞(尤其是细胞毒T淋巴细胞)在对抗原的应答中也会造成肝细胞的免疫性损伤，引起肝细胞凋亡，甚至可以导致肝硬化和肝细胞性肝癌(如参见，Nelson等，J.Immunol，158：1473-1481；Wong等，J.Immunol.，160：1479-1488)。免疫性肝损伤同肝毒性药物和病毒造成的肝损伤作用机理不同，目前仍未见报道原卟啉对免疫性肝损伤有治疗或预防作用，也未见报道原卟啉对D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤有治疗或预防作用，因此需要进一步研究以开拓原卟啉这一经长期使用而证明对人体安全的药物的新的适应症范围。

另外，尽管陈文晖等(参见，中国医药工业杂志，31(7)：293-294)提出了一种制备原卟啉钠的改进方法，但是其需要的原料是纯的氯高铁血红素；其他一些文献报道的制备方法也使用实验室用的纯度高的血红素，而不是直接从动物血中提取的纯度达不到实验室制备要求但价格便宜得多的工业用血红素(如可参见，中国专利申请CN1300732A、CN1306002A、CN1450073A等)，因此不适合工业化生产。

为此，本发明人提出了原卟啉在制备用于治疗或预防新适应症的药物中的应用以及其原料药的适于工业化生产的制备方法，不但开创性地提出了原卟啉对免疫性肝损伤和D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤的治疗和预防作用，而且其原料药的制备可以使用成本较低的原料，更适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供原卟啉在制备用于治疗或预防免疫性肝损伤或D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤的药物中的应用以及其原料药原卟啉钠的适合工业化生产的制备方法和其制品。

具体而言，在第一方面，本发明提供了原卟啉在制备用于治疗或预防免疫性肝损伤或D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤的药物中的应用。在本文中，肝损伤指的是肝脏组织或细胞出现的损伤或病变。肝损伤的临床表现为肝细胞变性、肝内出现坏死、肝内静脉炎、在肝内及门管区出现炎细胞浸润或出现成纤维细胞增生或肝脏肿大，因此可以在显微镜下观察肝脏切片来判断肝损伤程度，以此确定药物对肝损伤的治疗或预防效果。另外，除了通过病理现象来评估肝损伤以外，当肝细胞损伤时，细胞溶解，由受损伤的肝细胞中释放到循环血液中的转氨酶的量增加了，因此通过测定这些转氨酶在血清中的活性，也能够确定肝脏受损伤的程度。

本发明的第一方面制备的药物可用于治疗或预防免疫性肝损伤，优选预防免疫性肝损伤。免疫性肝损伤是由免疫原诱导产生的。其中，免疫原不是能造成病毒性肝损伤的病毒，而是能引发免疫系统应答而攻击肝细胞的抗原物质。在本发明的一个具体实施方式中，免疫性肝损伤是卡介苗和脂多糖诱导的免疫性肝损伤。另外，在本发明的另一个具体实施方式中，本发明第一方面制备的药物也可以用于治疗或预防D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤。

在本发明的第一方面中，原卟啉可以是原卟啉的水溶性盐，例如，原卟啉钠、原卟啉钾，优选是原卟啉钠。由于从健康动物(如，牛、猪等)血液中提取的血红素尽管纯度达不到化学纯的要求，但是其工艺成熟、成本较低，因此本发明的原卟啉可以用这种血红素为原料来制备得到。本发明优选的优选原卟啉钠由包括以下步骤的方法制备：

a.血红素在存在甲酸和铁的条件下还原，然后加入醋酸铵溶液析出晶体，得到原卟啉粗结晶体；