[发明专利]α－联苯基－N－烷基硝酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为羟基自由基检测试剂应用的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物及其合成方法。

背景技术

自由基作为化学反应的一类重要中间体，广泛存在于自然界和人们的生活周围。众多化学反应和生命现象都与自由基有关。自由基在生命活动中既是必需的，但也会带来危害。

生命科学的研究表明，需氧有机体中，含氧和/或含氮的自由基不断的产生。在正常条件下，线粒体是氧自由基的主要来源。自由基可以和任何生物分子(蛋白质、脂质体、糖、DNA)反应以改变它们的结构和功能。活的有机体拥有丰富的抗氧化剂系统，具有防止自由基侵害其它分子的作用。

大量证据表明，过氧化物和氧化氮通过许多独立机制介导氧化损伤，产生细胞毒性作用，其中包括脂质过氧化、DNA损伤等。自由基一旦产生，就可能和所有的细胞大分子反应，当自由基的作用摧毁了细胞抗氧化剂的防御，就可能发生氧化应激，导致脂质体过氧化、DNA和蛋白质的氧化等。

一些研究已经证明可以通过抗氧化酶治疗减少神经系统损伤。硝酮类化合物，如α-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)和α-(2，4-二磺酸)苯基-N-叔丁基硝酮NXY-059具有同样的作用。特别是NXY-059具有防止缺血性再灌时自由基对脑组织损伤的作用，目前已进入III期临床，有望成为治疗脑组织损伤的药物。

现代医学研究表明，许多疾病如癌症、糖尿病等都会表现出自由基水平异常现象。作为用来检测自由基浓度的自旋捕捉剂，近几十年来已取得了迅速的发展，迄今文献报道用于自旋捕捉的各类化合物已有数百种，但最为常用的仅数种而已。自旋捕捉剂的结构决定了它在各种溶剂中的溶解度，与被研究体系的相容性，捕捉自由基的速度，自旋加合物的分解速度，同时也决定了解析自旋加合物ESR谱图的难易程度。以上诸点也是衡量自旋捕捉实验成功与否的重要依据。因此，自旋捕捉技术的关键是合成性质优良的自旋捕捉剂，而这种性质往往决定于化合物的分子结构。

NXY-059是在PBN的苯环上引入亲水性基团以提高其水溶性，作为大脑损伤的治疗药。然而对于细胞膜脂质层自由基的检测，就需要采用脂溶性的自旋捕捉剂，目前仅有通过在PBN的苯环上接上长碳链以提高其脂溶性。

现有的PBN类自旋捕捉剂存在着自由基加成速度慢，及由于自由基加成物的歧化焠灭或在生物体内的酶催化焠灭致使自旋加成物半衰期较短等问题，给自由基，特别是体内自由基的检测带来了一定的困难，因此需要设计合成结构新型的自由基自旋捕捉剂来加以解决。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为检测脂溶性体系自由基试剂的新的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物及其合成方法。

本发明的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其特征在于它的结构式如式(I)所示，

式(I)

其中：R¹为在2-位有1～5个碳原子的烷基取代的-2-丙基；优选2-甲基-2-丙基；

Ar为取代在邻位、间位或对位的芳香基，具有式(II)的结构，

式(II)

式(II)中：R²为氢，或为取代在邻位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在邻位的氯或氟，R³为氢，或为取代在对位的含1-6个碳原子的烷基或含1-6个碳原子的烷氧基，或为取代在对位的氯或氟，当Ar为取代在对位的芳香基时，结构式(II)中的R²，R³不能同时为氢。

上述的R²和R³尤以氢、甲基、甲氧基、氟为优先。

本发明所述的α-联苯基-N-烷基硝酮类化合物，其中常用的化合物为：

α-(2-苯基)苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(2-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(2-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(2-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[2-(4-氯苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[3-(4-甲基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[3-(4-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，

α-[3-(4-氟苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，