[发明专利]吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐、包括上述物质的组合物、及上述物质的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶类衍生物、包括该吡啶类衍生物的组合物、该吡啶类衍生物的用途。

背景技术

根据肿瘤发生的分子机理来开发新一代高效、特异、低毒性的抗肿瘤新药是科学家和制药公司一直在努力的目标。由于肿瘤发病的过程很长、并且有许多细胞内的生理和病理过程在其间起作用，因此对大部分肿瘤发生的细胞分子机理迄今仍然不是很清楚。人类慢性髓性白血病(CML)发生的分子机理的研究已经取得重大突破，CML的发生是因为白血病细胞的第9号和第22号染色体部(分)交换后形成的BCR/ABL融合基因，结果使得融合基因中ABL酪氨酸蛋白激酶的活性被持续活化而使细胞处于异常的分裂状态并且不发生衰亡(Biochimica et Biophysica Acta 2001，1551：M11-M18)。

根据上述机理，1996年Druker等人发现tyrosine kinrse酶的抑制剂STI571可以有效地抑制调控费城染色体之前肿瘤基因BCR/ABL融合基因。STI571的作用机(理)在于占据TK酶的口袋，使酶与BCR/ABL作用的磷酸酶无法活化，造成BCR/ABL与其介质无法被产生磷酸化作用，因此抑制了癌细胞增生信号的传递，从而起到治疗白血病的效果。

近年来，又有许多针对其它蛋白激酶的药物被成功地用于肿瘤的治疗中，例如能够有效治疗晚期肺癌的埃罗替尼(Erlotinib)就是一种人类表皮生长因子1型受体/表皮生长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制剂；而对晚期肝癌和肾癌有着较好治疗作用的索拉菲尼(Sorafenib)是一种对存在于细胞膜和细胞浆内的多种激酶有着抑制作用的化学分子。因此，寻找和研发能够抑制和肿瘤相关激酶的靶向性药物是二十一世纪肿瘤药物研发的一个趋势，也为人类治疗肿瘤提供一种新的手段。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐。为此，本发明采用以下技术方案：它为具有以下通式(1)的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐：

其中：

R₁，R₂，R₃，R₄从下列基团中选择：

-H，含1-6碳的低链烷基，卤素，NHR₆，N(R₆)₂；

具有-OH，COR₆，-CN或-CONH₂取代的上述低链烷基；

环烷基；具有-OH取代的环烷基；

R₆是含1-6碳的低链烷基

R₅是-CH₂-R₇或-O-R₇

R₇是含N的饱和杂环或具有下列基团取代的含N的饱和杂环：

R₈，OR₈，NHR₈，N(R₈)₂

R₈是H或含1-6碳的低链烷基；

Het从下列杂环中选择：

在以上技术方案的基础上，本发明的通式(1)优选为以下通式(2)的：

更进一步地，在通式(2)中优选为以下通式(3)：

其中，R₉是H或含1-6碳的低链烷基。

再更进一步地，在通式(3)中优选为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-{4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基}苯基}苯甲酰胺，即NRJ3，其化学结构式为：

本发明另一个所要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤药物组合物，它含有治疗有效量的以上所述的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐和任选的药理上可接受的辅剂。

本发明再一个所要解决的技术问题是提供另一种抗肿瘤药物组合物，它含有治疗有效量的以上所述的吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐和任选的含有一种或多种治疗有效量的其他已知抗肿瘤药物。

本发明还有一个所要解决的技术问题是提供上述吡啶类衍生物或其药理上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。