[发明专利]2－咪唑基－4－烯基－3－甾酮及其咪唑盐与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药卫生和化学领域的化合物及制备，尤其是2-咪唑基-4-烯基-3-甾酮及其相应咪唑盐类化合物与制备方法。

背景技术

甾体化学是一门不断发展的重要学科，甾体药物在治疗人类疾病和降低人口出生率等方面起到了很大的作用，如20世纪50年代甾体口服避孕药、70年代甾体激素、维生素D等，而近年来从植物和海洋生物中相继发现许多具有全新结构特点的一系列甾体化合物都具有独特的生物活性，特别是具有较强的抗癌活性，已引起化学家、生物学家和医学家极大的兴趣。

肿瘤的治疗很大程度上仍以化学治疗为主，但是传统的抗肿瘤药物如烷化剂、抗代谢剂等除了抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而产生严重的毒副反应如恶心、呕吐、骨髓抑制和脱发等。因此开发新型的、能选择性地作用于肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性或较小毒性的抗肿瘤药物显得尤为迫切。分子和细胞生物学的巨大发展，提供了对基因中核酸所编码的信息如何被传递和被应用于细胞分裂及代谢过程的全新生物学理解，一些癌症的新靶点的发现为抗肿瘤新药的研究提供了广阔的空间。

在本发明前期的研究中本申请的发明人以甾体(如胆甾醇、豆甾醇、薯蓣皂苷元、蕃麻皂苷元、妊娠烯醇酮、去氢表雄酮等)合成得到一系列3位和6位咪唑取代的甾体咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选以及构效关系研究，发现薯蓣皂苷元和妊娠烯醇酮的咪唑盐类化合物，具有非常好的抗癌活性，详见CN1876672、名称甾体咪唑盐类化合物及其制备方法的记载。在本发明中我们又对此类结构的2位进一步衍生化研究，经抗癌活性实验证明，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提出一种具有结构通式(I)和(II)，即2-咪唑基-4-烯基-3-甾酮及其咪唑盐类化合物与制备方法，该类化合物具有抗癌作用。

本发明合成了系列2-咪唑基-4-烯基-3-甾酮和其相应咪唑盐类化合物，经抗癌活性实验证明，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。

上述的2-咪唑基-4-烯基-3-甾酮及其相应咪唑盐类化合物制备方法如下：

以胆甾醇或豆甾醇或薯蓣甾醇等甾醇为起始原料，先用异丙醇铝为氧化剂，在甲苯溶剂或二甲苯溶剂溶剂中，在丙酮存在下进行Oppenauer氧化，得到3位羰基α，β-不饱和酮，然后通过碱性条件下的环氧化反应得到4，5-环氧-3-甾酮化合物。将环氧化产物在醋酸-无水醋酸钠体系中加热回流过夜，得到2位取代的乙酰氧基重排产物，然后在甲醇-水体系中与碳酸氢钠作用脱乙酰氧基，通过硅胶柱层析得到2位羟基的甾烯酮产物。将2-羟基甾烯酮在二氯甲烷中与甲烷磺酰氯作用得到甲烷磺酰化产物，甲烷磺酰化产物不用纯化直接与咪唑在甲苯中回流3～4天，经硅胶柱层析得到2位咪唑基甾体化合物，2位咪唑基甾体化合物与适当的卤代烃在甲苯中回流后形成的咪唑盐结晶经过滤洗涤后获得。

由于对甾醇(胆甾醇、豆甾醇、薯蓣皂素)只涉及AB环结构的改变，制备过程以下面反应步骤表示：

式中：a、以甾醇(胆甾醇、豆甾醇、薯蓣甾醇)为起始原料进行Oppenauer氧化，以甲苯或二甲苯为溶剂，用量为10～30毫升/克。以异丙醇铝为氧化剂，氧化剂的用量比相对于甾醇为1.5～3∶1，反应温度为50～100℃，助溶剂为丙酮或四氢呋喃，用量为10～20毫升/克。得到的α，β-不饱和甾酮以石油醚/乙醚重结晶，比例为1～1.5∶1，溶剂量为10～15毫升/克。

b、将α，β-不饱和甾酮溶于甲醇，用量为30～50毫升/克，LiOH、NaOH或KOH溶液浓度为4～6摩尔/升，30％H₂O₂物质的用量比相对于不饱和甾酮为1.5～3∶1，反应温度为室温。

c、以醋酸为溶剂，用量为30～60毫升/克，无水醋酸钾或无水醋酸钠物质的用量比相对于环氧甾酮为3～8∶1，反应温度为80～140℃

d、以甲醇/水或乙醇/水为溶剂，醇与水的体积比为5～10∶1，用量为30～60毫升/克，所采用的碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，物质的用量比相对于2-乙酰氧基-4-烯基-3-甾酮为3～10∶1，反应温度为70～90℃。

e、以二氯甲烷为溶剂，比例为10～20∶1毫升/克，用量为40～60毫升/克。三乙胺或吡啶为碱，物质的量比相对于2-羟基-4-烯基-3-甾酮为2～8∶1。磺酰化物为对甲苯磺酰氯或甲烷磺酰氯，物质的用量比相对于2-羟基-4-烯基-3-甾酮为1.5～3∶1，反应温度为-10～10℃。