[发明专利]康普瑞汀A－4磷酸酯二钠盐的制备方法

权利要求书

1.康普瑞汀Combretastatin A-4磷酸酯二钠盐的制备方法，它是按下述合成路线进行合成：

其特征在于：所述的X为氯或溴；R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苯基、4-硝基苯基、苄基、4-硝基苄基或2-硝基苄基，R₁与R₂为相同或不同取代基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a、将Combretastatin A-4溶于非质子溶剂中，在除酸剂和DMAP存在下，滴加二烃氧基磷酰氯的溶液，滴加温度为：20-40℃，滴加完毕，于相同温度反应0.5～1小时，加水终止反应后用非极性有机溶剂萃取出产物，蒸干后得到Combretastatin A-4的磷酸酯III；

b、将Combretastatin A-4的磷酸酯III溶解于有机溶剂中，脱除R₁和R₂，再在甲醇中与NaOH成盐，加入丙酮析晶，过滤干燥后得到CA4P二钠盐I。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a步骤所述的二烃氧基磷酰氯中烃基为：叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基、4-硝基苯基、4-硝基苄基或2-硝基苄基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：a步骤所述的二烃氧基磷酰氯中烃基为：叔丁基或苄基。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a步骤所述的非质子溶剂为：丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a步骤所述的除酸剂为杂环胺、三烷基胺或无机碱。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a步骤所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：b步骤所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述b步骤脱除R₁和R₂保护基团的方法为：

(1)R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基时，用酸水解法脱除；

(2)R₁与R₂为2-氰基乙基取代烷基时，用碱水解法脱除；

(3)R₁与R₂为苯基、4-硝基苯基、苄基、4-硝基苄基或2-硝基苄基时，用金属还原或者催化氢化法脱除。

10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的a、b步骤在氮气或惰性气体中操作。