[发明专利]含有盐酸美金刚和石杉碱甲的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

阿尔茨海默(Alzheimer disea se，AD)多发生在65岁以上的老年人，可以造成患者记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力、认知功能、情感、性格及空间关系等功能丧失，最后生活不能自理，给患者家庭和社会带来沉重的负担。目前我国老年痴呆症患者有约600万人，占全球患者总数三分之一，每年新发病约180万人，死亡105万人，发病形势十分严峻。随着中国老龄化社会的逐渐进入，发现、诊断、治疗老年痴呆症成为一个十分重要的研究领域。

目前用于治疗老年痴呆症的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血液循环促进剂、抗氧化剂等。

石杉碱甲(Huperzine A)是一种高效可逆性的竞争性AchE抑制剂，易通过血脑屏障。明显提高额叶、颞叶、海马等脑区内Ach含量，可显著改善轻、中度AD患者认知功能、行为和心境、障碍、日常生活能力和总体功能。重复用药并不增加AchE的耐受性。比其他同类产品的有效时间长，其作用强度仅次于多奈哌齐，而大于他克林、加兰他敏。石杉碱甲具有多靶点作用，能减少谷氨酸诱发的神经细胞死亡；具有明显的保护神经细胞对抗淀粉样肽产生的氧化应激反应；能够对抗过氧化氢、蛋白激酶C抑制剂等诱导的神经细胞凋亡作用等。

有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统N2甲基2D2门冬氨酸(NMDA)受体，被认为与阿尔茨海默病的临床表现有关。盐酸美金刚是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可与NMDA受体拮抗剂优先结合。但是没有证据表明美金刚能预防或延缓阿尔茨海默病患者的神经病变。拮抗谷氨酸的治疗，只能减缓中、重度阿尔茨海默病的恶化美金刚对GABA、多巴胺、肾上腺素、组胺和甘氨酸受体以及电压依赖型Ca2+，Na+或K+通道的亲和性很低。美金刚对5HT3受体与对NMDA受体具有相似的拮抗作用。

石杉碱甲与盐酸美金刚具有不同的作用机理，却具有相同的最终药理效果。将两者联合应用，具有良好的协同效果，降低毒性、不良反应的发生率，效果显著。

发明内容

本发明的目的是提供了一种含有盐酸美金刚和石杉碱甲的药用组合物及其制备方法，它是由盐酸美金刚和石杉碱甲形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。

所述的药用组合物可制成口服制剂。包括但不仅限于片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸剂。此药用组合物中，盐酸美金刚和石杉碱甲的重量比为1∶100～1∶25，其中盐酸美金刚的单位制剂含量为2.5mg～20mg。优选为5mg～10mg。石杉碱甲的单位制剂含量为0.05mg～0.4mg。优选为0.1mg～0.2mg。所以经分析得出，此药用组合物的单位制剂中优选的盐酸美金刚和石杉碱甲的组合配比为(10mg+0.1mg、10mg+0.2mg、5mg+0.1mg、5mg+0.2mg)。

本发明的药用组合物在制备口服制剂时，首先将石杉碱甲溶解于适当的溶剂当中，再分散到其他的物料中，以保证其每个制剂单位的均匀性。

本发明的药用组合物，在制成口服制剂后，可用于中、重度阿尔茨海默型痴呆症的临床治疗。

本发明还提供了以下的药理实验，进一步说明本发明所述的药用组合物的作用及适用性。分组给药：实验动物Wistar大鼠40只。实验前30min采用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱溶液的方法制备痴呆动物模型。然后将痴呆模型鼠随机分为4组，每组10只：痴呆空白模型组(A)；石杉碱甲+盐酸美金刚组(B)，石杉碱甲组(C)，盐酸美金刚组(D)。30min后开始用药，复方美金刚100mg(石杉碱甲与盐酸美金刚的配比为50∶2)每日2次灌胃，石杉碱甲100mg每日2次灌胃，盐酸美金刚100mg每日2次灌胃；并按治疗时间又将分为30、60.90、120d四个时段研究。

实验方法：

学习能力测试：4组小鼠均需于实验当日腹腔注射氢溴酸东莨菪碱，剂量为2mg·kg^-1。30min后将小鼠放人跳台仪内，然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5min，记录每只鼠达到连续10次正确反应之前所需的电击次数(即尝试次数)表示。尝试次数超过30次的大鼠以30次计数。

记忆能力测试：上述达标大鼠休息48h后，用同样方法测试其记忆能力。记录每只大鼠电击10次中正确反应次数(即再显次数)作为大鼠的记忆能力。