[发明专利]含有双核铂配合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有双核铂配合物、制备方法及应用，属于无机药物合成技术领域。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。

铂族金属配合物顺式-二氯二氨合铂(II)，即顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经损伤和恶心呕吐等毒副反应；有的癌种天生对顺铂就耐受，而有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性，这些缺点限制了顺铂更为广泛的应用。近几年来，为了寻找抗肿瘤谱广，克服耐药性的铂配合物，人们大胆创新，摆脱了原有构效关系的束缚，开拓新的思路，设计合成了许多非经典铂类配合物，其中双核铂类配合物就是其中典型的一类，抗肿瘤活性研究结果表明它们具有良好的发展前景。Farrell的实验室在这方面做了大量工作，他们发现双核铂配合物1、2和3对一些已对顺铂产生抗药性的鼠与人类的肿瘤都表现出特别有效的活性。其中1998年6月进入I期临床实验的三核铂配合物BBR3464特别引人注目，它的抗肿瘤活性比顺铂更为显著，剂量只需顺铂的1/10，对耐受顺铂的肿瘤也有活性，现已经进入临床II期。现有的双核铂类配合物大多都是以二胺作为桥基形成的单桥配合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类新的具有药用价值双核铂类配合物、它的合成方法及探讨这类化合物在制备治疗癌症的药物方面的应用方向。

本发明的技术方案是这样实现的：这种含有双核铂配合物，其特征包括：所述的双核铂配合物结构是如下通式所示：式中取代基A是含氮配体。

所述的含有双核铂配合物，所述的取代基A是脂肪族胺、芳香族胺或氮杂环配体。

所述的含有双核铂配合物的制备方法，其特征在于：按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶取代基＝1mmol∶8～12mmol∶2～4mmol的比例，经如下步骤制备：

A、将氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10～40毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在20～40℃下反应20～50分钟后，过滤；

B、在搅拌条件下，以20～40毫升/分钟的注入量加入取代基A到滤液中，在20～50℃下反应20～50分钟，过滤得到的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，然后直空条件下烘干；

C、按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5～3.5ml∶20～45ml；的比例，在所得沉淀物中分别加入高氯酸和乙醇溶液，在45～130℃下，搅拌40～140小时，过滤，过滤得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剂洗涤，然后真空烘干，即为含有双核铂配合物。

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环己胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤；

在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入环己胺，到滤液中，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶20ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在70℃下，搅拌100小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：

将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤；

在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入环丙胺，到滤液中，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；

按照沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶3.5ml∶35ml的比例，将所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇，在120℃下，搅拌109小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，然后真空烘干，得到所述的双核铂配合物

所述的含有双核铂配合物的制备方法，按照氯亚铂酸钾∶碘化钾∶甲胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol的比例，经如下步骤制备：