[发明专利]静脉注射紫苏醇亚微乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗癌药物静脉注射紫苏醇亚微乳，本发明还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

紫苏醇俗称二氢枯草醇，化学名(4-异丙烯基-1-环己烯)甲醇，是从唇形科植物紫苏的叶或带叶嫩枝蒸汽蒸馏得到的挥发油，为淡棕色或深棕色的澄清液体，气特异，性温，味辛。紫苏醇也以游离态或酯的形式存在于柑桔、樱桃、薄荷、香柠檬、姜草等多种植物中，是植物甲醛戊酸代谢途径产生的单萜化合物。紫苏醇的药理活性主要有免疫增强，抗肿瘤等作用。紫苏醇通过抑制法基尼转移酶抑，选择性诱导bcr/abl恶性转化的髓系细胞系细胞周期阻滞和凋亡而发挥抗肿瘤作用。紫苏醇能使乳腺癌完全消退，对肺癌、胰腺癌、血癌的治疗效果也比较好。

国内对紫苏醇的研究主要集中在高级香料和各种紫苏茶，紫苏油等方面的应用，而对其作为药物的研究还没引起重视。美国FDA已批准紫苏醇作为抗肿瘤药物进行临床研究，Bailey等对紫苏醇的抗肿瘤作用开展了II期临床研究(Bailey HH，Levy D，Harris LS，etal.A phase II trial of daily perillyl alcohol in patients with advanced ovariancancer：Eastern Cooperative Oncology Group Study E2E96.Gynecol Oncol.2002，85(3)：464-468)。紫苏醇现仅有口服胶囊和治疗皮肤癌的乳膏两种剂型。II期临床研究表明，口服紫苏醇胶囊可产生较严重的胃肠道副作用。

静脉注射用亚微乳是目前医药领域中发展较快的剂型之一，作为静脉给药载体，脂肪亚微乳可保护被包封药物、载药量大、能提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用、使药物具有缓控释和靶向作用。另外，注射用亚微乳制备工艺简单、质量可控，适合工业化生产，因此静脉注射亚微乳具有很好的应用前景。静脉注射亚微乳作为抗肿瘤药物的载体，其靶向性可明显提高抗肿瘤效果，乳剂还可防止肿瘤的转移，因此国外较多地将这类药物制成乳剂，如紫杉醇乳、多西紫杉醇乳、氟尿嘧啶乳和喃氟啶乳。作为药物载体，在给药的同时，静脉注射亚微乳还能给病人补充营养和提供能量，这对营养缺乏的癌症病人具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中口服紫苏醇胶囊产生较严重的胃肠道副作用，提供一种具有缓控释和靶向作用，治疗效果高，毒副作用小的静脉注射紫苏醇亚微乳制剂。本发明的目的还在于提供该制剂的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的静脉注射紫苏醇亚微乳，每毫升亚微乳中含有紫苏醇1～30mg，注射用植物油0.05～0.2g，乳化剂8～24mg，助乳化剂0～20mg，稳定剂0.1～3mg，抗氧化剂0.8mg，等渗调节剂22.5mg。

本发明的亚微乳分散相的平均粒径＜300nm。

本发明中所用的注射用植物油选自大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、红花油、棉籽油、橄榄油中的一种或它们当中任意两种或任意两种以上物质的混合物。

所用的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或它们当中任意两种或任意两种以上物质的混合物。

所用的助乳化剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、壳聚糖中的一种或它们当中任意两种或任意两种以上物质的混合物。

所用的稳定剂为油酸或油酸钠或它们的混合物。所用的抗氧化剂为维生素E。所用的等渗调节剂为甘油。

本发明的静脉注射紫苏醇亚微乳的制备方法包括以下步骤：

(1)制备油相：在55～85℃条件下，将稳定剂、乳化剂、紫苏醇、维生素E加入到注射用油中，搅拌均匀，形成油相；

(2)制备水相：在55～85℃条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水相；

(3)制备初乳：在温度保持为55～85℃恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值4～9，定容，在匀质速度6000～12000rpm下均质2～15min，制得初乳；

(4)终乳的制备：将制得的初乳过微射流仪，在3000～18000PSI的压力下，匀质6～20次；制得紫苏醇亚微乳；

(5)将制得的紫苏醇亚微乳分装于安瓿中，充氮气，熔封，121℃灭菌15min或115℃灭菌30min，质检得到静脉注射紫苏醇亚微乳。