[发明专利]2－甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂

说明书

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种水难溶性抗癌药2-甲氧基雌二醇和静脉能被生理接受的辅料构成的纳米乳组合物：2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂。

二、背景技术

2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17β-三羟基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在体内的一生理代谢产物(Schumacher G等.J Cancer Res ClinOncol.127：405～410，(2001))，具有明显的抗肿瘤活性，其抗癌机理可能是诱导肿瘤和内皮细胞凋亡(Lin HL等.Cancer.92：500～509(2001))，也有抗肿瘤血管形成(Figg WD等.Invest New Drug.20：183～194(2002))以及其能抑制肿瘤细胞的增生有关(Kumar AP等.Carcinog.31：111～124(2001))。有学者在研究2-甲氧基雌二醇对骨髓瘤细胞的作用中也发现了2-甲氧基雌二醇是以时间剂量依赖的方式抑制细胞增殖，其在10μmol/L时抑制作用最强(Dingli D等.Clin Cancer Res.8：3948～3954(2002))，这就要求2-甲氧基雌二醇在用于临床时一方面需要达到一个有效的血药浓度，同时要求在体内能够长时间维持一个有效的血药浓度。但是2-甲氧基雌二醇的I期临床研究结果表明2-甲氧基雌二醇口服无规律，药代动力学参数和剂量之间缺乏相关性(James J等，Invest New Drugs，25：41-48(2006))。所以2-甲氧基雌二醇注射给药形式可解决其口服制剂的缺陷。

2-甲氧基雌二醇是一种水中难溶性药物，水中溶解度小于5mg/L，对该类药物的注射液一是可采用注射混悬剂，这种注射液要求药物具有较高的药理活性，即有较小的给药剂量，并且只能肌内和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常规给药剂量需要达到400mg以上；二是以有机溶剂为溶剂、或采用乙醇为溶剂加入聚氧乙烯氢化蓖麻油为增溶剂组成，使用有机溶剂及表面活性剂增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和过敏反应，且缺乏缓释和靶向性，如已经上市产品明确规定在临床使用前需要使用皮质激素、抗组胺药先进行脱敏处理，即使这样在使用过程中还是出现较高的临床过敏反应，使临床治疗的顺应性差。

三、发明内容

针对上述情况，为克服其不足，本发明之目的就是将水难溶性药物2-甲氧基雌二醇和生物可接受的辅料一起构成可供静脉注射给药的、具有较好的生物相容性的、有一定的缓释能力和靶向性的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂。其解决的技术方案是：本发明由重量体积比的2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％(W/V)、注射用油5％～50％、乳化剂0.05％～5％、等渗调节剂2％～6％、pH调节剂和余量为注射用水制成[重量体积比是指固体物用克(g)计，液体物用毫升(ml)计，即W/V，以下同]，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％和乳化剂0.05％～5％用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳化剂的液晶态或固体分散体，再加入0.22μm微孔滤膜过滤的注射用油5％～50％或0.22μm微孔滤膜过滤的水相混合物5％～50％(水相混合物由重量体积比的乳化剂0.05％～5％、等渗调节剂2％～6％，余量为注射用水混合组成)分散，搅拌得到初乳；再通过高压乳匀机三次以上(通过高压乳匀机的次数和最后得到的纳米乳大小和均匀性有关)，操作压力5k～18k psi，用pH调节剂调pH值为5.5～8.0，最后加注射用水至全量；再经0.45μm微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，121℃高压灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温，即得本发明。本发明经试验表明是一种适合静脉注射给药的具有缓释能力的、体内具有靶向能力的纳米乳组合物，可克服口服制剂的缺陷，安全，可靠，其研制成功，是医学上的一大创新，具有巨大的社会和经济效益。

四、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。