[发明专利]妥曲珠利的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防和治疗的药物——妥曲珠利的合成新工艺。 

技术背景

妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，本品主要用于预防和治疗爆发性球虫病，对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用。 

文献报导，妥曲珠利的合成制备工艺主要有以下三种方法： 

1、 

这是US4874860报导的一条合成路线，所用原料如甲异氰酸酯、氯碳酰异氰酸酯都不易从市场直接获取，若自制则要用到光气(碳酰氯)，工业生产的安全隐患大，难以满足企业安全生产要求。 

2、 

US4874860还报导的上述合成路线，该合成路线较长，反应压力高，达到了90bar.(9MPa)，在异氰酸酯化中用到了剧毒气体光气(碳酰氯)，工艺条件苛刻，工业生产的操作难度大，同样不适合企业安全生产的要求。 

3、 

DE4239000报导的上述合成路线，用碳酸钾替代氢氧化钠，改善了缩合反应工艺条件，但氢化反应压力高，异氰酸酯化中仍采用剧毒气体光气，工艺条件苛刻，生产成本高，企业生产能力难以扩大。 

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出一种操作简单、污染小、成本低、易于取得原材料、适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新工艺。 

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：妥曲珠利的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤： 

1)将对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5～2小时内、70～100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的溶剂溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碳酸钾、二甲亚砜和2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1～1.4∶2～10∶0.8～1.2，2-氯-5-硝基甲苯与溶剂的摩尔比为1∶1.5～5，滴毕后于90～180℃反应2～6小时，然后减压蒸除溶剂，蒸毕加入冰水，过滤，滤饼烘干后用石油醚重结晶，得物质3，收率为85-88％，其结构式如下所示： 

2)将步骤1)所得物质3、催化剂和反应溶剂按摩尔比为1∶0.05～0.5∶20～100加入到反应容器中，反应溶剂为C₁～C₄低度级脂肪醇，在50～100℃下通入氢气至TLC检测反应结束，冷却降至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸除反应溶剂，剩余物收集160～166℃/2mmHg馏分，冷却后固化，得物质4，收率达到了80～90％，其结构式如下所示： 

3)将双三氯甲基碳酸酯与溶剂按摩尔比1∶10～30混合得混合液，在-10～-5℃条件下，向混合液中滴加步骤2)所得物质4，物质4与双三氯甲基碳酸酯的摩尔比为1∶0.5～1.5，滴加完毕，在-5～0℃下保温1小时，然后升温回流4～8小时，蒸除溶剂，剩余物收集142～150℃/40Pa的馏分，冷却后固化，得物质5，收率为80～93％，产物含量≥99％，其结构式如下所示； 

4)将甲基脲和碳酸二乙酯投入到反应容器中混合，于85～90℃保温2小时，再降温至70℃，向其中滴加步骤3)所得物质5，于70～110℃下反应2～6小时，再降温至室温，于0.5～2小时内，向其中滴加质子碱溶液，其中物质5、甲基脲、质子碱和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1～1.2∶2～4∶3～15，再常温下反应2～6小时，然后升温至80～120℃，回流反应8～16小时，减压蒸除溶剂，待剩余物冷却后，向其中加入4～10倍于其体积的水，用20％的稀硫酸调pH至7，待白色固体析出，进行过滤，烘干，用醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率为70～87％。 

按上述方案，步骤1)中所述的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲砜或环丁砜。 

按上述方案，步骤2)中所述的C₁～C₄脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2-丁醇。 

按上述方案，步骤3)所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯或乙苯。 

按上述方案，步骤4)中所述的质子碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠。 

按上述方案，所述的步骤4)中，重结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。 

所得妥曲珠利粗品用醇类溶剂进行重结晶，可得纯品。