[发明专利]特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物制备方法及药学用途

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物和生物化学试剂，具体来说是一种针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法和药学用途。

背景技术

在本发明提出之前，一些医学专家和发明者都在探寻治疗肿瘤的途径、方式和方法，针对肿瘤的治疗方案和方法也在不断地改进。目前最具有发展前景的治疗方法当属分子靶向治疗，针对在肿瘤发生发展过程中起重要作用的分子，抑制其作用，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长、侵袭和促进肿瘤凋亡。由于在分子水平控制肿瘤的生长，特异性好，因而副作用少。目前，世界各国正在不断开发抗肿瘤小分子药物，并有一些小分子药物已经进入临床实验阶段。

花生四烯酸(arachidonic acid，AA)是生物体内最丰富的物质之一，主要结合于细胞膜内侧脂肪酸上，当受到脂解激素刺激时，经磷脂酶A₂水解释放到胞浆中。AA经环氧化酶和脂氧化酶代谢的途径早已被广泛研究和认识。20年前人们发现AA的第三条代谢途径，即AA细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)代谢途径，然而它在生物体内，尤其是在人体中的生物学及病理生理学意义还远未被认识和阐明。AA-CYP表氧化酶代谢途径能将花生四烯酸代谢成4种不同的环氧化二十碳三烯甘油酸(Epoxyeicosatrienoic Acids，EETs)(5，6-，8，9-，11，12-，14，15-EETs)。CYP表氧化酶包括2C和2J两类，已有研究显示，2C在生物体内广泛分布，尤其在肝脏中表达最丰富，在血管中亦存在表达。目前已发现2J的6个克隆，其中在人类仅发现了2J2，其在心脏和血管内皮细胞表达最丰富。

中外学者已有研究发现EETs在调节心血管系统稳态中发挥着重要作用，EETs可以通过激活钙离子敏感的钾通道，使平滑肌细胞处于超极化状态而扩张血管调节血压，还参与调节炎症、细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡、血小板聚集和保护内皮细胞。

不久前，蒋建刚等人报道某些肿瘤中有细胞色素P450(CYP2J2)的表达，并且CYP2J2的表达程度与肿瘤的恶性程度相关，CYP2J2可能是肿瘤发生发展过程中的的一个新的标志物(Cancer Res 2005；65：4707-4715)。他们同时发现CYP表氧化酶能非常显著地促进肿瘤增殖。最近，有报道CYP2J2及其花生四烯酸代谢产物EETs在促进肿瘤的恶性增殖、游走运动、与细胞外基质的粘附等多个环节中发挥作用，最终促进恶性肿瘤转移，并且还可能通过上调转移相关基因的表达、下调转移抑制基因的表达来促进恶性肿瘤转移。(Cancer Res 2007；67：6665-6674)。在此之前，还有报道CYP2J2和EETs能明显促进血管内皮细胞增殖、移行和新生血管形成，这也将促进肿瘤的增殖和转移(J Pharmacol ExpTher 2005；314：522-532)。这些发现提示CYP2J2可能成为肿瘤的基因治疗和药物治疗的新靶点。

另外，从化学合成角度来看，利用人工合成EETs的拮抗剂或表氧化物水解酶作为抗肿瘤药物，其合成路线繁琐，反应条件苛刻，而且产率低、费用太高。为此，我们一直在寻找易合成、费用低的EETs的拮抗剂或表氧化物水解酶的替代产品。根据CYP2J2的生物学特点，我们发现原来用于治疗精神疾病的一些药物，对于CYP2J2具有一定的抑制作用。为了提高疗效，发明者深入研究了该药物的构效关系，为合成特异性针对CYP2J2的抗肿瘤药物提供了开发条件。

发明内容

针对现有技术的背景条件，本发明的第一个目的是提供特异性针对CYP2J2的小分子抗肿瘤药物的合成方法；并且使这类小分子化合物具有抑制CYP2J2酶活性的作用从而达到抗肿瘤的目的；本发明的第二个目的是采用这类小分子化合物作为前药，工具药抑制剂的药学用途。

为了实现本发明的目的，发明者精心筛选使用取代苯，4-丁酰氯，及α，α-二苯基哌啶甲醇现有药物合成中间体，经过三步合成路线，得到了具有显著抗癌作用的1-[4-取代苯基]-4-[4-(二苯基羟甲基)-哌啶基]-丁酮盐酸盐(取代苯为饱和与不饱和取代苯以及卤苯等)。

本发明结构通式为：

1-[4-取代苯基]-4-[4-(二苯基羟甲基)-哌啶基]-丁酮盐酸盐

本发明产品为白色或灰白色粉末，溶于水、乙醇，几乎不溶于乙醚。熔点为208℃-210℃。

本发明具体的合成路线：

R＝1～n个碳的烷、烯、炔以及卤素等，其中n≥1。

本发明制备方法：