[发明专利]一种胸腺肽α1PLGA缓释微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗用多肽的药物制剂，具体涉及到胸腺肽α1的PLGA缓释微球制剂及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。 

背景技术

胸腺肽α1(thymosin α1，简称Tα1)是一种具有免疫功能的多肽，临床上多用于免疫增强或治疗病毒性肝炎，其氨基酸序列为 

AC-Ser-A sp-Alα-Alα-Vαl-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Vαl-Vαl-Glu-Glu-Alα-Glu-Asn_-OH 

分子式：C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O_55-

分子量：3108.37 

现有Tα₁制剂由于半衰期短治疗时间长，需要频繁给药，具有病人顺应性较差而且生物利用度低等缺点。微球制剂通过将胸腺肽Tα₁包裹在球体内，缓慢、可控的释放胸腺肽Tα₁，使患者可以通过注射一次Tα1微球制剂，达到较长期的治疗目的。PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)是生物可降解材料，有良好的生物相容性和安全性，体内降解为二氧化碳和水，常用于制备注射微球制剂。PLGA可由乳酸和羟基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯经有机锡催化聚合。 

目前关于胸腺肽α₁微球的报道较多，如：朱艳等(胸腺肽α1微球的制备及其评价，药学服务与研究，2005，vol(5)3：248～251)将1mg Tα1溶于50μL的纯水中作为内水相，与浓度为200mg/mL的PLGA(50：50，特异性黏度为19mL/g)的CH₂Cl₂溶液500μL混合，冰浴条件下超声乳化(400ms/次，10次)制成初乳，将初乳滴加到一定浓度(3％，w/v)PVA1788水溶液(30mL)中，高速搅拌(1000r/min)2min得复乳，并将其立即用约150mL蒸馏水稀释，低速搅拌4h，离心收集微球，蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥24h。由此制备得到微球的包封率为(85.2±2.2)％、(87.6±3.5)％、(86.6±2.7)％，理论载药量为1％。朱艳等(胸腺肽α1缓释注射微球的研究，药学学报，vol(42)2：211～215)报道取一定量Tα1冻干粉，用10mmol/L pH7.4磷酸盐缓冲液100μL将冻干粉溶解作为内水相，与PLGA的CH₂Cl₂溶液(质量浓度为200mg/mL)混合，在冰浴条件下超声乳化(400ms/次，10次)后制 成初乳，将初乳快速滴加到含有5％NaCl或10％葡萄糖的3％(w/v)PVA水溶液30mL中，1200r·min^-1搅拌2min得到复乳，并将其立即用蒸馏水约100mL稀释，低速搅拌(400r/min)4h，离心收集微球，蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥24h制得微球。ZL02136181.9公开了由3～5mg的胸腺肽α1与10ml5～20％PLGA(25：75，分子量为3000)二氯甲烷溶液制备得到的微球，包封率20％左右。ZL200610118413.5公开了由胸腺肽α1与PLGA(25：75～75：25，分子量3000～40000)重量比为0.5：100至5：100的微球，微微球室温粒径<100μm。具体公开了微球包封率为87.8％、90.2％，理论载药量球1％的微球制剂及其制备工艺。