[发明专利]阿立哌唑的制备新方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及新颖的中间体化合物及其制备方法，以及利用该中间体制备化学原料药的新方法。 

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)是一种非典型抗精神病药物，于2002年11月15日获美国FDA批准上市，其疗效是通过对多巴胺D2受体和血清素5HT1A受体的部分激动活性以及对血清素5HT2A受体的拮抗活性共同介导的。凭借其独特的作用机理和安全评价，阿立哌唑被誉为第三代抗精神分裂症药物。 

阿立哌唑为喹啉酮衍生物，由日本Otsuka Pharmaceutical公司开发，其化学名为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮，结构式如下： 

关于阿立哌唑的制备，日本Otsuka Pharmaceutical公司的专利EP 0367141A2，及其相关专利US4234585、CN89108934描述了5种制备方法。另外，专利CN1450056A，CN1562973A、CN1784385A、CN1680328A、CN1576273A等描述了一些与上述五种制备方法很相似的方法。以上这些制备方法，均直接或间接使用了7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(HCS)这种价格较高的关键原料，并且部分方法涉及到的反应条件苛刻、选择性差，收率低，更是增加了产物工业化生产的成本。 

中国专利CN1304373C描述的制备方法未使用7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)-喹诺酮中间体， 其制备方法的核心反应如下： 

此反应是傅克烷基化反应，存在反应条件苛刻，收率低，反应选择性差，三废排放高的缺点，不利于工业化大生产。 

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种简便、选择性高、收率高、成本低廉、环境友好、易于工业化的制备阿立哌唑及其中间体的方法。 

作为本发明的技术方案，本发明一方面提供了一种制备阿立哌唑的新颖中间体。 

本发明另一方面提供了该中间体的制备方法。 

本发明另一方面提供了利用该中间体制备阿立哌唑的两种新的制备方法。 

具体地，本发明涉及的新颖中间体，为通式(I)化合物： 

其中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等常见烷基中的任一个，优选为乙基。 

通式(I)化合物：3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯，是通过以下步骤制备的： 

步骤一，酰化反应：以4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)和乙酐为原料，DMAP为催化剂，得到4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)。 

其中，4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)、乙酐、DMAP的摩尔比优选为1∶1.0～1.4∶0.05，室温反应，反应时间优选0.5～3小时。 

步骤二，溴化反应：以步骤一所得产物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)、N-溴代丁二酰亚胺以及过氧化苯甲酰为原料，四氯化碳为溶剂回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)。 

其中，4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VII)、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰摩尔比优选为1∶1～1.2∶0.05，反应时间优选4-18小时。 

步骤三，取代反应：在适当的溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，在冰水浴下搅拌，滴加步骤二所得产物4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)的溶液，加完后再反应1～3小时，得到棕色液体产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(V)。 

其中，所述碱性试剂为常见有机碱或无机碱，选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为叔丁醇钠；所用溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)、碱性试剂和丙二酸二乙酯的摩尔比优选为1∶1.0～1.8∶1.0～1.4。 

步骤四，水解脱羧反应：在步骤三所得产物2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(V)中加入浓盐酸和适当溶剂，加热搅拌回流，得到黄色固体产物3-(4-羟基-2-硝基苯基)丙酸(IV)。 

其中，所用溶剂选自水、甲醇、乙醇或乙酸等水溶性溶剂，加热搅拌回流时间优选3～18小时。