[发明专利]光学活性3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，是药物中间体——具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)的制备新方法。

(式中R₁，R₂表示H、卤素、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇环烷基、C₆～C₁₂芳基、C₁～C₁₂烷氧基、C₆～C₁₂芳氧基、C₁～C₁₂烷硫基、C₆～C₁₂芳硫基、硝基、羧基、羟基、CF₃、NR₃R₄；R₃，R₄表示H、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₁₂芳基；R₁和R₂可以相同，也可以不同；手性碳原子的构型为S或R)

背景技术

光学活性R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(I)和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物(II)是合成β₃肾上腺素受体激动剂、β₁和α₂肾上腺素受体拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂、选择性阿片受体激动剂和抗真菌药物等的重要中间体。国外文献：欧洲专利0334429(EP 0334429)，欧洲专利0488047(EP 0488047)，Arzneimittel-Forschung 1994，44(3)，344，J Label CompdRadiopharm 2002，45，1115；国内文献：中国专利1629154(CN 1629154)，存机化学2005，25(2)，201，描述了该类化合物的制备方法，这些方法均以外消旋的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物为原料，通过与不同手性有机胺反应，形成非对映异构体的酰胺或铵盐，利用非对映异构体酰胺或铵盐在溶剂中的溶解度差异，经重结晶分离出R或S构型的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物，这些方法的反应式如下：

方法一：

方法二：

上述两种方法均存在诸多不足之处：方法一需用到刺激性强、对环境污染严重的二氯亚砜；与手性胺反应形成的非对映异构酰胺化合物，需经多次重结晶才能将非对映异构体完全分离，导致拆分收率较低；并且拆分后所得酰胺化合物需在较强烈的酸性或碱性条件下水解，才能得到光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物类化合物或3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物，此水解条件易导致产品的外消旋化，降低其光学纯度。方法二利用羧酸直接与手性胺反应，得非对映异构体铵盐化合物，虽避免较强烈的酸性或碱性水解条件，但非对映异构体铵盐重结晶拆分收率仍较低。因此，现有的制备光学活性3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物方法存在生产成本高、大量制备困难，环境污染严重，操作繁琐等问题。

发明内容

本发明的目的在于避免现有方法的不足，提供一种收率高、成本低、反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、可大量制备具有光学活性的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的新方法。